Totalsynthese des geschützten Aglycons von Fidaxomicin (Tiacumicin B, Lipiarmycin A3)

Fidaxomicin, auch Tiacumicin B oder Lipiarmycin A3 genannt, ist ein neuartiges makrocyclisches Antibiotikum, das klinisch gegen Clostridium‐difficile‐Infektionen eingesetzt wird. Dieser Naturstoff zeigt zudem eine exzellente Aktivität gegen multiresistente Stämme von Mycobacterium tuberculosis. Trotz dieses attraktiven biologischen Profils gab es bisher noch keine Berichte über eine Totalsynthese. Hier berichten wir über die enantioselektive Synthese des zentralen 18‐gliedrigen Makrolactons von Fidaxomicin. Die Schlüsselschritte der Synthese sind eine Ringschlussmetathese zwischen einem terminalen Olefin und einem Dienoat, eine vinyloge Mukaiyama‐Aldolreaktion und eine Stille‐Kupplung zweier sterisch anspruchsvoller Substrate. Der Ansatz beruht auf drei mittelgroßen Fragmenten, was eine flexible und gleichzeitig konvergente Syntheseroute ermöglicht. Herausforderung Makrocyclus: Der zentrale 18‐gliedrige Makrocyclus des klinisch genutzten Antibiotikums Fidaxomicin wurde über eine Ringschlussmetathese hergestellt. Durch eine diastereoselektive vinyloge Mukaiyama‐Aldolreaktion, eine Yamaguchi‐Veresterung sowie eine Stille‐Kupplung sterisch anspruchsvoller Substrate wurde eine hoch konvergente Synthese erreicht.