Identifizierung und Strukturbestimmung eines niedermolekularen Aktivators der LFA‐1/ICAM‐1‐Bindung

Die Stabilisierung von Protein‐Protein‐Interaktionen durch kleine Moleküle ist ein vergleichsweise neuer Ansatz, für den bis dato nur wenige Beispiele erbracht wurden. Hier beschreiben wir die Identifizierung von IBE‐667, einem kleinen Molekül, dass die Affinität von LFA‐1 für ICAM‐1 erhöht, sowie die mittels Röntgencokristallisation erhaltene Struktur des IBE‐667/LFA‐1‐Komplexes. Das Design von IBE‐667 basierte auf der Struktur‐Aktivitäts‐Beziehung, welche aus einem vorherigen On‐Bead‐Screen von markierten kombinatorischen One‐Bead‐One‐Compound(OBOC)‐Substanzbibliotheken durch konfokales Nanoscanning und Bead Picking (CONA) abgeleitet wurde. Mithilfe von zellulären Analysen an aktivierten Immunzellen konnte gezeigt werden, dass IBE‐667 die Bindung von LFA‐1 an ICAM‐1 verstärkt. Aktivieren statt inhibieren: Die Wechselwirkung zwischen dem Antigen LFA‐1 und dem Adhäsionsmolekül ICAM‐1 auf aktivierten T‐Zellen ist ein entscheidender Schritt bei der Immunantwort. Ein niedermolekularer Aktivator des Antigens LFA‐1 wurde durch konfokales On‐Bead‐Screening identifiziert. Kristallstudien belegen, dass der Aktivator an die I‐Domäne von LFA‐1 bindet und dessen Affinität zu ICAM‐1 verstärkt.