Strukturbasiertes Design von Hemmstoffen der Aspartylprotease Endothiapepsin mittels dynamischer kombinatorischer Chemie

Strukturbasiertes Design (SBD) wird für den Entwurf und/oder die Optimierung neuer Hemmstoffe für biologische Targets verwendet. Während De‐novo‐SBD selten benutzt wird, befassen sich Berichte über SBD meistens mit der Optimierung eines anfänglichen Hits. Dynamische kombinatorische Chemie (DKC) hat sich bei der die Identifizierung biologisch aktiver Liganden bewährt, da sie es dem Target ermöglicht, die Synthese der stärksten Binder zu steuern. Aus einer Bibliothek möglicher Hemmstoffe (Acylhydrazone), aus je fünf Aldehyden und Hydraziden erzeugt, haben wir mithilfe von DKC den besten Binder identifiziert. Nach Zugabe der Aspartylprotease Endothiapepsin haben wir die an das Protein gebundenen Bibliotheksmitglieder mittels Sättigungstransferdifferenz(STD)‐NMR‐Spektroskopie charakterisiert. Cokristallstrukturen bestätigen den vorhergesagten Bindungsmodus der beiden stärksten Hemmstoffe und zeigen, dass die Kombination von De‐novo‐SBD und DKC eine effiziente Identifizierung und Optimierung von Hits ermöglicht. Training am Objekt: Die Kombination von strukturbasiertem De‐novo‐Design und dynamischer kombinatorischer Chemie wurde für die Identifizierung neuer acylhydrazonbasierter Hemmstoffe für die Aspartylprotease Endothiapepsin angewendet. 1H‐STD‐NMR‐Spektroskopie identifizierte die Binder aus den dynamischen kombinatorischen Bibliotheken. Die vorgeschlagenen Bindungsmodi der stärksten Hemmstoffe wurden durch Röntgenkristallographie bestätigt.