Steuerung der α‐Synuclein‐Aggregation durch Bindung einer β‐Haarnadel

Fehlfaltung, Aggregation und Amyloidfibrillenbildung des Proteins α‐Synuclein (α‐syn) sind an der Pathogenese der Parkinson‐Krankheit und weiterer Synucleinopathien beteiligt. Die Entwicklung der Amyloid‐Toxizität steht in Zusammenhang mit der Bildung partiell gefalteter Aggregationsintermediate. Hier beschreiben wir die Entwicklung einer Klasse gegen α‐syn gerichteter Bindeproteine, die wir als β‐Wrapine (β‐Wrap‐Proteine) bezeichnen. Die NMR‐Struktur eines α‐syn:β‐Wrapin‐Komplexes zeigt eine β‐Haarnadel‐Konformation von α‐syn im Sequenzbereich α‐syn(37–54). Substöchiometrische Mengen des Bindeproteins inhibieren die α‐syn‐Aggregation und ‐Toxizität, das β‐Wrapin greift folglich in die Bildung der Aggregationskeime ein. Umhüllte Haarnadel: Mit NMR‐Spektroskopie wurde eine β‐Haarnadel‐Konformation von α‐Synuclein im Komplex mit einem über Protein‐Engineering gewonnenen β‐Wrapin‐Bindeprotein identifiziert. Das β‐Wrapin hemmt die α‐Synuclein‐Aggregation und ‐Toxizität bei substöchiometrischer Konzentration. Die Stabilisierung einer β‐Haarnadel ist ein neuer Ansatz zum Eingriff in die ersten Schritte der Aggregationsreaktion.