全反式维甲酸通过遏制β-catenin转录活性增强甲状腺未分化癌同位素敏感性的实验观察

目的观察全反式维甲酸（ATRA）能否通过遏制β-catenin转录活性影响甲状腺癌的同位素敏感性。方法分别建立3组细胞模型：以1％的无水乙醇处理未分化甲状腺癌细胞株SW1736（阴性对照组），以1μmol／L ATRA处理SW1736（ATRA组），pSUPER／β-catenin封闭质粒转染SW1736（阳性对照组）。Western印迹法检测钠碘转运体（NIS）、β-catenin信号通路关键调节蛋白的表达变化、上皮细胞间质转化（EMT）属性蛋白和转移侵袭相关功能蛋白的表达变化。Transwell和MTT法对比各组细胞的体外侵袭和增殖能力的差异。摄碘试验进一步评价各组细胞体外摄碘能力的变化。制作重症联合免疫缺陷（SCID）小鼠皮下瘤模型，观察肿瘤生长曲线、肿瘤质量以及对放射碘剂的治疗反应等方面的差异。结果与阴性对照组细胞模型相比，经ATRA处理后，β—catenin Ser45、Y654以及GSK-38Ser9位点磷酸化水平均显著下降，遏制了β-catenin由胞质“入核”的效率，且上皮表型蛋白[包括E-钙黏素（E-cadherin）和细胞角蛋白（CK）18]表达转阳，而间质属性蛋白[包括波形蛋白（Vimentin）、尿激酶型纤溶酶原激活因子（uPA）及其受体uPAR、纤维连接蛋白（Fibronectin）]则表达转阴，钠碘转运体（NIS）表达水平显著上升，ATRA处理后72h，体外增殖和侵袭能力分别下降39％和37％（均P〈0．05），细胞摄碘能力增强3．5倍（P=0．007），这些变化趋势与阳性对照组细胞模型一致。ATRA组小鼠较阴性对照组小鼠对^131I治疗更加敏感，肿瘤体积增长趋势被显著抑制（P=0．004），并显示与阳性对照组小鼠相似的^131I治疗趋势，ATRA组小鼠的平均瘤体质量也比阴性对照组减少47．8％（P=0．035），并与阳性对照组接近（P=0．091）。结论ATRA能够通过遏制β—catenin核易位效率并降低其转录活性，增高NIS表达水平，改善未分化甲状腺癌同位素敏感性。