靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞抗多发性骨髓瘤作用研究

目的 构建以B细胞成熟抗原(BCMA)的特异性配体APRIL为抗原结合区的BCMA-CAR,并验证该BCMA-CAR修饰的T细胞(BCMA-CAR-T)对多发性骨髓瘤的作用.方法 以BCMA的特异性配体APRIL为抗原结合区、4-1BB为共刺激分子而构建BCMA-CAR,体外实验验证BCMA-CAR-T细胞对BCMA+骨髓瘤细胞系和原代骨髓瘤细胞的特异性细胞毒作用.此外,构建BCMA+骨髓瘤小鼠模型并评价BCMA-CAR-T细胞的体内抗肿瘤效应.结果 BCMA-CAR-T细胞能特异性杀伤BCMA+骨髓瘤细胞系(当效靶比为1:4时,BCMA-CAR-T细胞组中BCMA+细胞几乎检测不到)和骨髓瘤患者的骨髓单个核细胞(BCMA-CAR-T和空载组T细胞的残余细胞比例分别为16.00％和66.85％,P=0.003),并伴随显著的脱颗粒效应(CAR-T和空载组T细胞与MM1.S、H929、U266共培养的脱颗粒水平分别为33.30％对5.62％、16.97％对2.95％、25.87％对2.97％,P值均＜0.001)和细胞因子释放(P值均＜0.01).在治疗人BCMA+骨髓瘤小鼠移植模型中,BCMA-CAR-T细胞可显著延长小鼠的生存期(BCMA-CAR-T和空载组T细胞治疗小鼠的中位生存期分别为87.5 d、67.5 d,P＜0.001).结论 以APRIL为抗原识别区的BCMA-CAR-T细胞有望成为治疗BCMA+多发性骨髓瘤的理想策略.