ZAβ3和Aβ16-40亲和作用的分子机理解析

淀粉样多肽（amyloid-Bpeptide，Ap）聚集是引起阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）的主要原因。开发Aβ聚集抑制剂是治疗AD的最有效手段之一。利用噬菌体展示技术筛选出来的ZAB3蛋白质能够有效抑制Aβ聚集，但ZAβ3和Aβ之间的作用区域和关键氨基酸残基尚不清楚。针对此问题，本研究利用分子动力学模拟、MM-PBSA自由能计算和分解方法研究了ZAβ3-Aβ16-40复合物之间的相互作用机制。结果表明，ZAβ3的β-股和Aβ16-40之间的亲和作用占主导，而ZAβ3的a-螺旋贡献很小。利用分子力学．帕松波尔茨曼溶剂可及化表面积方法（MM-PBSA）自由能分解发现zAB3的热点残基为E15、116、v17、Y18、L19、P20、N21和L22，而Aβ16-40的热点残基为F19、F20、A21、E22、D23、K28、131、132、G33、L34、M35、V36、G38和V40、ZAB3通过将发夹型AB单体包埋在a-螺旋围成的疏水性腔体内来阻碍Aβ聚集。这种结合模式为设计高效的Aβ蛋白质类抑制剂提供了三个基本要素：高亲和性的结合片段（β-股）、附属结构（a-螺旋）和通过二硫键形成的稳定构象。高亲和性结合片段能竞争性地与Aβ单体结合，附属结构a-螺旋可以阻碍其它Aβ单体靠近，而稳定的构象是上述两种要素发挥作用的基础，三者协同作用可以有效地抑制Aβ聚集。