La Inestabilidad genómica en cáncer

Consultable des del TDX Títol obtingut de la portada digitalitzada La inestabilidad microsatélite (MSI) es una característica de los pacientes HNPCC. En estos tumores la perdida del sistema de reparación MMR tiene como consecuencia una acumulación progresiva de mutaciones. Hasta la actualidad no esta claro, como se acumulan estas alteraciones. Sin embargo, la MSI se puede detectar en los pacientes HNPCC antes del diagnóstico del tumor. Uno de nuestros objetivo fue evaluar la presencia de inestabilidad genética en sangre periférica de 2 familias HNPCC tanto portadores como no portadores de una mutación germinal en los genes MLH1 y MSH2. Hemos realizado un análisis extensivo de la distribución alélica de BAT26 meditante una técnica basada en PCR-clonación de esta secuencia. En los pacientes no portadores de la mutación, la distribución alelica de BAT26 sigue una distribución de campana de Gauss sin ningún alelo por debajo de 21Adeninas, mientras que todos los portadores de la mutación demuestran alelos inestables con una frecuencia de 5,6%. Por lo tanto sugerimos que la baja inestabilidad caracteriza los portadores de mutaciones en MMR. Estas observaciones sugieren que las mutaciones somáticas se acumulan antes del diagnostico del tumor, aunque no esta claro si estas acumulación de mutaciones se debe a la pérdida de MMR en un porcentaje pequeño de células o a la haploinsuficiencia del MMR. La detección de estos alelos inestables posiblemente nos puede ayudar en la identificación de portadores asintomáticos que pertenecen a familias con mutaciones germinales no detectables en MMR. Además del defecto en MMR, las alteraciones de los microsatélites en zonas no codificantes podrían tener otras causas. Por este motivo, hemos utilizado un modelo alternativo (DNA mitocondrial) para evaluar si estas alteraciones dependerán solamente del MMR como se ha postulado anteriormente. Las mutaciones somáticas en la secuencia D310 mitocondrial se ha asociado con la progresión tumoral. La inserción o la deleción de nucleótidos se ha encontrado en varios tipos de tumores. La frecuencia de mutaciones en tumores de colon, estómago u endometrio es de 23, 17 y 11%, respectivamente, que es paralelo al grado relativo de MSI observado en tumores con deficiencia en MMR (colon > estómago > endometrio, ratio relativo 10:8:4). Los tumores de colon con mutaciones de +1 nucleótido se ha observado en tumores de estadios avanzados de progresión. Se han identificado dos tumores con una mutación