Caracterización transcriptómica y epigenética del linfoma plasmablástico

El limfoma plasmablàstic (LPB) és un limfoma no-Hodgkin (LNH) poc freqüent i molt agressiu, associat a un mal pronòstic, a causa de la poca efectivitat del tractament estàndard en molts casos. Tot i que diversos estudis han descrit alteracions genètiques al LPB, el transcriptoma i l'epigenoma romanen pràcticament inexplorats. Per això, els principals objectius d'aquesta tesi són la caracterització transcriptòmica i epigenètica del LPB, que permetran conèixer millor la limfomagènesi, així com identificar noves dianes terapèutiques per al tractament d'aquest limfoma. Per abordar aquests objectius, s'han realitzat estudis d'expressió gènica, d'expressió de miARNs i de metilació d'ADN en mostres tumorals de pacients amb LPB i en un grup control. A partir dels resultats de les anàlisis transcriptòmiques s'han realitzat estudis in vitro i in vivo per aprofundir en els mecanismes limfomagènics d'aquesta neoplàsia. La seqüenciació de l'ARN ha revelat un perfil d'expressió caracteritzat per alteracions al cicle cel·lular, especialment associat a dianes dels factors de transcripció E2F i MYC al LPB. Alhora, molts d'aquests gens són dianes dels miARNs diferencialment expressats al LPB. Cal destacar que la translocació de MYC (t-MYC) s'associa a perfils epigenètics diferents en els pacients amb LPB, tant d'expressió de miARNs com de metilació de l'ADN. Així mateix, el virus d'Epstein-Barr (VEB) es vincula a un marcat patró d'hipermetilació de l'ADN al LPB. A partir dels estudis in vitro, s'ha demostrat la rellevància de l'eix MYC/miR-150-5p/E2F3/BIRC5 a la patogènesi d'aquest limfoma. Concretament, s'ha demostrat la funció de miR-150-5p com a supressor tumoral, mentre que E2F3 contribueix a la diferenciació dels plasmablasts i al desenvolupament tumoral del LPB mitjançant l'alteració de la progressió del cicle cel·lular. La inhibició d'E2F3 i de survivina (BIRC5) exhibeix un efecte antitumoral al LPB. Com a conclusió, en aquesta tesi es descriu el paper supressor tumoral de miR-150-5p i oncogènic d'E2F3. A més, es postulen E2F3 i survivina com a potencials dianes terapèutiques al LPB. A més, l'associació entre la t-MYC i la presència del VEB amb modificacions epigenètiques reforça la implicació d'aquests esdeveniments a l'etiopatogènia del LPB. El linfoma plasmablástico (LPB) es un linfoma no-Hodgkin (LNH) poco frecuente y muy agresivo, asociado a un mal pronóstico, debido a la poca efectividad del tratamiento estándar en muchos casos. Aunque diversos estudios han des