Bioinformatic analysis of the functional effects of human polymorphic inversions on gene expression, epigenetics and phenotypic traits

Les variants estructurals contribueixen de manera substancial a la diversitat genètica i fenotípica dels organismes. Tot i això, aquest tipus de variants no estan completament caracteritzades. Dins de les variants estructurals, les inversions són d'especial interès pels efectes que tenen sobre la recombinació. Tanmateix, molts estudis les deixen de banda a causa de la seva naturalesa balancejada, la presència de seqüències repetitives als punts de trencament i el fet que moltes d'elles són recurrents. Els últims avenços en tècniques genòmiques ens han permès finalment, completar un catàleg d'inversions humanes, tot i que el nombre d'inversions estudiades en profunditat encara és limitat. En aquest estudi, utilitzem el conjunt d'inversions polimòrfiques humanes més gran i fiable en l'actualitat. Aquestes inversions han estat anotades manualment i caracteritzades a escala seqüència per després fer una anàlisi completa dels seus potencials efectes funcionals a diferents nivells. Aquest catàleg representa un recurs únic que inclou un total de 134 inversions, 80 de les quals han estat generades per mecanismes no homòlegs (NH) i les altres 54 per recombinació homòloga no al·lèlica (NAHR), amb més de 61 duplicacions invertides entre elles. Aquestes variants estructurals ja havien estat genotipades mitjançant PCR o PCR inversa en un nombre de mostres variable (95-551), així com mitjançant BreakSeq en les 3.202 mostres del conjunt de dades "high-coverage" del Projecte 1000 Genomes. A més, gràcies a processos bioinformàtics d'alta precisió, s'ha pogut imputar una gran fracció de variants en mostres addicionals dels projectes GTEx i Geuvadis. Això ha facilitat l'extensió de l'anàlisi a altres conjunts de dades moleculars, concretament, els efectes de les inversions sobre l'expressió gènica així com sobre múltiples marques epigenètiques, incloent-hi metilació a les illes CpG, marques de modificació d'histones, dominis reguladors cromatínics i accessibilitat de la cromatina. Així, s'ha pogut determinar que 24 inversions NH, 21 inversions NAHR i 17 duplicacions invertides actuen com a QTLs principals en algun dels senyals moleculars que hem analitzat en diferents línies cel·lulars, teixits i ancestres poblacionals. Cal destacar també, que aquestes variants estan enriquides en canvis d'expressió gènica i afecten un nombre de gens més gran en comparació amb el nombre d'SNPs. A més, el 28,3% de les inversions i el 16,4% de les duplicacions invertides presenten un elevat de