FAIM-L participation in Alzheimer's Disease and other tauopathies : Deciphering the role of FAIM-L in tau ubiquitination, synaptic maintenance, and memory function during the development of tau pathology

La Malaltia d'Alzheimer (MA) és el tipus de demència més prevalent a nivell mundial i un dels trastorns més rellevants dins un grup de malalties neurodegeneratives anomenades tauopaties. Aquestes malalties es caracteritzen per la modificació aberrant i acumulació progressiva de la proteïna tau. Tau va ser descrita inicialment com a estabilitzadora de microtúbuls, tot i que també participa en múltiples processos cel·lulars, inclosos la reparació de l'ADN, la plasticitat sinàptica i el manteniment de la funció mitocondrial. Per això, a més de ser un element essencial per a l'homeòstasi cel·lular, tau també pot desencadenar el mal funcionament i la pèrdua neuronal associats a aquest tipus de malalties, especialment a la MA. El nostre grup s'ha centrat en l'estudi de la isoforma llarga neuroespecífica de la Molècula Inhibidora de l'Apoptosi Fas, FAIM-L. Hem estat pioners a descriure funcions úniques d'aquesta proteïna basades en la seva capacitat d'inhibir certes funcions no apoptòtiques de la caspasa-3. Amb això, el nostre grup va ser també el primer a vincular FAIM-L amb la neurodegeneració, en descobrir que es trobava disminuïda tant en pacients amb la MA com en un model de ratolí d'aquesta malaltia. FAIM-L està implicat en el correcte control de l'apoptosi i dels processos sinàptics, vam proposar que la seva pèrdua podia estar afavorint la progressió de la MA. Per explorar aquesta hipòtesi, el nostre objectiu va ser dilucidar els mecanismes moleculars involucrats en la reducció de FAIM-L, les conseqüències de la seva disminució i les implicacions funcionals de la restauració dels nivells de FAIM-L in vivo mitjançant l'ús d'injeccions virals amb vectors adeno-associats. Amb tot això, volem proposar FAIM-L com un element terapèutic potencial per a la MA. En aquest treball, vam observar que la reducció de FAIM-L estava directament relacionada amb la patologia tau, mentre que no depenia de la patologia β-amiloide. A més, utilitzant el model murí de Demència Fronto-temporal lligada a Parkinsonisme (FTDP-17), el ratolí PS19, vam comprovar que aquesta disminució es produïa prèviament al desenvolupament d'altres alteracions patològiques com el deteriorament sinàptic i la gliosi. A més, vam poder veure que estava associada a una disminució dels nivells de XIAP i a un augment anòmal de la ubiquitinació global. Aquesta reducció primerenca de FAIM-L al curs de la patologia ofereix una nova finestra terapèutica que està clarament avalada pels resultats obtinguts despré