Novel approaches for in silico identification of pathogenic variants in BRCA1 and BRCA2 hereditary breast and ovarian cancer predisposition genes

Variants germinals a les proteïnes BRCA1 i BRCA2 poden alterar la funció protectora d'aquestes a l'ADN, incrementant el risc de desenvolupar càncer de mama i ovari hereditari (HBOC). Identificació d'aquells individus portadors de variants patogèniques permet canalitzar-los en programes específics de prevenció i vigilància, augmentant les seves taxes de supervivència. Per això, en primer lloc, cal identificar quines de les variants són patogèniques. Malauradament, no sempre hi ha prou informació per arribar a una conclusió. En aquesta situació, els predictors de patogenicitat dissenyats per estimar computacionalment el dany causat per les variants poden proporcionar una valuosa informació. En aquest treball presentem una nova família de predictors de patogenicitat per BRCA1 i BRCA2. Aquests predictors difereixen en el seu objectiu: un està entrenat per estimar l'impacte molecular de les variants sobre la funció HDR de BRCA1 i BRCA2, i l'altre està entrenat per estimar la significació clínica d'una variant, és a dir, si la seva classificació és patogènica o neutra. Els seus rendiments han estat provats i són comparables als d'altres mètodes àmpliament utilitzats en el camp. Addicionalment, vam presentar els predictors al repte ENIGMA de la 5a Avaluació Crítica de la Interpretació del Genoma (CAGI), trobant que els nostres mètodes, especialment aquells que estimen l'impacte funcional de les variants, es classifiquen en les primeres posicions en comparació amb les altres eines. Per tal de difondre aquesta família de predictors a la comunitat científica, hem construït el lloc web BRASS (https://www.biotoclin.org/BRASS), on els usuaris poden analitzar les seves variants de BRCA1 i BRCA2 amb canvi de sentit. Els usuaris més avançats també poden interpretar les prediccions mitjançant una mètrica de fiabilitat i diversos gràfics contextualitzant la seva puntuació amb la d'un conjunt de variants curades manualment. Independentment, hem aplicat els nostres coneixements sobre predictors de patogenicitat en un gran projecte internacional per caracteritzar un nou trastorn neurològic pediàtric causat per variants patogèniques a la histona H3.3. Vam combinar l'ús de predictors de patogenicitat estàndard amb evidències d'anàlisis estructurals i càlculs biofísics per proporcionar una visió mecanicista de l'impacte de les variants causals. Variantes germinales en las proteínas BRCA1 y BRCA2 pueden alterar la función protectora de estas en el ADN, incrementando el riesgo de d