Papel del factor de crecimiento derivado de plaquetas bb en la distrofia muscular de duchenne en humanos y estudio de nintedanib como tratamiento de un modelo murino de déficit de distrofina

Departament responsable de la tesi: Departament de Medicina. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un tipo de distrofia muscular de origen genético que se caracteriza por una degeneración muscular a causa de la deficiencia distrofina, una proteína del citoesqueleto involucrada en la estabilización del sarcolema. Esta enfermedad es caracterizada por una debilidad muscular rápida y progresiva que aparece a los 5-7 años e involucra los músculos proximales y las extremidades inferiores. El corazón y el sistema respiratorio también están afectados, resultando ser las principales causas de muerte. Desafortunadamente, no existe un tratamiento efectivo descrito hasta la fecha que haya cambiado sustancialmente la historia natural de la enfermedad. Desde el punto de vista fisiopatológico, la pérdida de distrofina lleva a un daño del sarcolema, infiltrados de células inflamatorias y necrosis de fibras musculares reemplazados por tejido adiposo y fibroso. Muchos factores contribuyen a este proceso, pero las vías moleculares relacionadas a la regeneración y la degeneración muscular no son completamente conocidas. Los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) pertenecen a una familia de factores de crecimiento que regulan la proliferación, migración y diferenciación de células mesenquimales. Mientras que la isoforma PDGF-AA está asociada a fibrosis, el papel de la isoforma PDGF-BB en la regeneración muscular en humanos no ha sido estudiado. En este estudio se estudió la expresión de PDGF-BB en muestras de biopsia muscular de controles y pacientes con DMD. Para ello, se realizaron experimentos in vitro para entender los efectos de PDGF-BB en mioblastos, los cuales están involucrados en la patofisiología de las distrofias musculares. Estos resultados se confirmaron in vivo mediante el tratamiento del modelo murino mdx de DMD con inyecciones intramusculares repetidas de PDGF-BB durante 1 mes. Como resultado, se observó que PDGF-BB estaba expresado en las fibras musculares necróticas y regenerativas en muestras de biopsias musculares de pacientes con DMD. In vitro, PDGF-BB activó la proliferación y migración de mioblastos. El análisis de muestras musculares de ratón de animales tratados con PDGF-BB mostró un incremento en la población de células satélite (SCs) y en el número de fibras regenerativas, con una reducción en los infiltrados inflamatorios, en comparación con los animales tratados con vehículo. Basado en estos resultados, sugerimos que PDGF-BB pod