Carcinoma de pulmón no celula pequeña, con mutación de KRas : diferenciación y caracterización de subtipos, así como de los diferentes mecanismos de resistencia, para la elaboración de tratamientos dirigidos

Introducción: El cáncer de pulmón es el tercer tumor más frecuente y produce más de 20.000 muertes al año en España. Pese a los avances en oncología, la quimioterapia e inmunoterapia son los únicos tratamientos para pacientes con mutación de KRAS, con resultados subóptimos. Objectivos: Evaluar las diferencias pronósticas entre los subgrupos de pacientes con mutación de KRAS en función de la expresión génica. Encontrar relación entre la expresión de los siguientes genes (HES1, CDCP1, AXL, YAP1, CREB, LKB1, Src y STAT3). Evaluar el efecto de TPX0005 (inhibidor de Src/Fak) y trametinib (inhibidor de MEK), en monoterapia y en combinación en 4 líneas celulares de cáncer de pulmón con mutación de KRAS (H23, A549, H460 y Calu-6) y estudiar sus mecanismos de acción en dichas líneas celulares. Resultados: se incluyeron 32 pacientes con mutación de KRAS. El 71.88% eran hombres con una edad media de 59 años, 97% fumadores o ex fumadores. G12C y G12V (28.13% cada uno) fueron las mutaciones de KRAS más frecuentes seguidos por G12D (12.5%). El tratamiento de primera línea más frecuente fue la combinación con platino (65,66%). 34,38% de los pacientes tuvieron respuesta parcial, 9,38% enfermedad estable y 25% progresión de la enfermedad. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 3,4 meses y la supervivencia global (SG) 13,4 meses. Encontramos una correlación significativa mediante el test de Spearman entre HES1 y STAT3, CREB1 y LKB1, CREB1 y Src, CREB1 y STAT3, Src y STAT3, Src y YAP1, STAT3 y YAP1. Los pacientes con alta expresión de Src tuvieron SLP de 1,6 meses frente a 4,1 meses para aquellos con baja expresión (HR = 2,469 IC 95% (1,110-5,495) p=0,0215). Los pacientes con alta expresión de LKB1 tuvieron una SLP de 4,2 meses frente a 0,7 meses (HR = 0,344 IC 95% (0,128-0,924) p=0,0259) para aquellos con baja expresión. Finalmente, los pacientes con baja expresión de CDCP1 tuvieron una SLP de 4 meses frente a 0.7 meses para aquellos con alta expresión (HR=5,495; IC 95% (1,574-19,231) p=0,0025). Los pacientes con alta expresión de CDCP1 presentaron una SG de 3,2 meses frente a 16,3 meses para aquellos con baja expresión (HR=0,97(0,020-0,460) p=0,0005. Aquellos pacientes con alta expresión de LKB1 tuvieron una SG de 19.4 meses en comparación a 1.1 meses para aquellos con niveles bajos (HR= 0,097 (0,020-0,460) p= 0,0005). Los estudios de viabilidad realizados en las líneas celulares mostraron que la combinación fue aditiva en la línea celular A549 y siné