Mecanismos de procesamiento y presentación antigénica en autoinmunidad

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2016-2017 Las moléculas de HLA son moléculas presentadoras de péptidos, que muestran a los linfocitos T el estado de la célula y su entorno lo que permite activar la respuesta inmune específica en caso de infección o transformación tumoral. Existen dos tipos de moléculas de HLA, de clase I (HLA-A, -B y -C) y de clase II (HLA-DR, -DP y -DQ). Las primeras presentan péptidos procedentes del catabolismo de proteínas endógenas, mientras que las moléculas de HLA de clase II presentan péptidos exógenos, de membrana o de la ruta vesicular. La asociación genética más fuerte en muchas enfermedades autoinmunes es con varios alelos de HLA. Entre estas enfermedades están la artritis reumatoide, asociada a HLA-DR1, varios subtipos de DR4 y DR10, entre otras y no asociadas a otras moléculas como HLA-DR15. Por su parte, HLA-DR15 es un haplotipo asociado a esclerosis múltiple y expresa dos genes funcionales, HLA-DRB1*15:01 (DR2b) y HLA-DRB5*01:01 (DR2a). Por otro lado, se ha visto que varios péptidos pueden unirse a múltiples moléculas de HLA de clase II, lo que se ha denominado promiscuidad de las moléculas de HLA de clase II. Por otro lado, el proteasoma es un complejo multicatalítico abundante y es el principal sistema degradativo del citosol y el núcleo. Se han descrito tres tipos principales de proteasoma: el proteasoma constitutivo, con las subunidades catalíticas β1,β2 y β5; el inmunoproteasoma (β1i, β2i y β5i) y el timoproteasoma (β1i, β2i y β5t). Recientemente se han descrito proteasomas intermedios, conteniendo las subunidades del inmunoproteasoma β5i o β5i y β1i, junto con β1 y β2 o β2, respectivamente. En esta tesis se han abordado, mediante técnicas bioquímicas y de espectrometría de masas, varios aspectos del procesamiento y presentación antigénica. En primer lugar, se han analizado los repertorios peptídicos presentados por moléculas de HLA-DR asociadas diferencialmente a artritis reumatoide. En segundo lugar, se han comparado los repertorios peptídicos de las moléculas presentes en el haplotipo DR15: DR2a y DR2b. Finalmente se ha caracterizado la especificidad del proteasoma intermedio β5i y se ha estudiado su papel en la generación de ligandos peptídicos de HLA de clase I. Nuestros datos indican que entre los alotipos asociados a enfermedad, los repertorios peptídicos más similares son entre DR1 y DR10 y que un alto porcentaje de los péptidos comunes contien leu