Functional responses of pre- and postsynaptic dopamine D2 receptors in rat brain striatum

El sistema dopaminèrgic has estat molt estudiat en els darrers anys, principalment degut a la seva implicació en diverses patologies com la malaltia de Parkinson, la esquizofrènia o la síndrome de Tourette, així com també en l'abús de drogues. S'han descrit cinc subtipus de receptors per la dopamina (DA), tots els quals pertanyen a la família de receptors acoblats a proteïnes G (GPCRs). D'aquests cinc subtipus, els receptors D2 son la diana principal dels antipsicòtics (antagonistes) i també dels fàrmacs utilitzats en el trastament del Parkinson (agonistes). Malauradament, els efectes antagonistes sobre els receptors D2 comporten importants efectes secundaris indesitjables. Els antipsicòtics de nova generació (com l'aripiprazole) presenten menys efectes secundaris, la qual cosa s'ha atribuït a diferent selectivitat funcional sobre els receptors D2, malgrat que es necessiten més estudis per confirmar aquesta hipòtesi. En el nostre treball, hem observat diferent activitat de l'aripiprazol sobre els auto-receptors D2 en resposta a canvis en les concentracions extracel·lulars de DA, la qual cosa és coherent amb la hipòtesi de que els receptors D2 presenten "selectivitat funcional". Per altra banda, actualment està cada cop més acceptat el concepte de heteromerització entre diferents GPCRs que co-localitzen en les mateixes mostres tissulars, i representa un nou camp per al disseny de millors teràpies. Així doncs, els estudis dirigits a la identificació de nous heteròmers que impliquin els receptors D2, permet ampliar la farmacologia del sistema dopaminèrgic. En aquesta tesis hemos observat crosstalk funcional entre dos parells de GPCRs: entre D2 i GABAB por un costat, i entre D2 i el receptor-1 de Orexina per un altre. Malgrat que els nostres resultats indiquen que és molt probable que ambdós parells de receptors formin heteròmers, es necessiten mñes dades per a corroborar-ho. La DA és clau pel sistema cerebral de la recompensa, que juga un paper primordial en el fenòmen de l'addicció. Està descrit que la administració crònica de cocaïna altera la densitat i l'afinitat dels receptors D1 i D2, així com també la seva interacció amb altres receptors. En el nostre model de auto-administració de cocaïna en rates, hem trobat canvis en la resposta del sistema dopaminèrgic a l'agonista D2 quinpirole, després de abstinència de curt i també de llarg termini. En summa, els nostres resultats sobre l'administració de cocaïna destaquen la importància del sistema dopaminèrgic