Quinone-Annonaceous Acetogenins: Synthesis and Complex I Inhibition Studies of a New Class of Natural Product Hybrids

The natural product hybrids quinone–mucocin and quinone‐ squamocin D were synthesized. In these hybrids, the butenolide unit of the annonaceous acetogenins mucocin and squamocin D is exchanged for the quinone moiety of the natural complex I substrate ubiquinone. For both syntheses, a modular, highly convergent approach was applied. Quinone–mucocin was constructed out of a tetrahydropyran (THP) component 1, a tetrahydrofuran (THF) unit 2, and a quinone precursor 3. A stereoselective, organometallic coupling reaction was chosen for the addition of the THP unit to the rest of the molecule. In the final step, the oxidation to the free quinone was achieved by using cerium(IV) ammonium nitrate (CAN) as the oxidizing agent. Quinone–squamocin D was assembled in a similar manner, from the chiral side chain bromide 16, the central bis‐THF core 17, and the quinone precursor 18. Inhibition of complex I (isolated from bovine heart mitochondria) by the quinone acetogenins and several smaller building blocks was examined; quinone–mucocin and quinone–squamocin D act as strong inhibitors of complex I. These results and the data from the smaller substructures indicate that other substructures of the acetogenins besides the butenolide group, such as the polyether component and the lipophilic left‐hand side chain, are necessary for the strong binding of the acetogenins to complex I. Berichtet wird über die Synthese der Naturstoffhybride Chinomucocin und Chinosquamocin D. In diesen Verbindungen ist die Butenolideinheit der Annonin‐Acetogenine Mucocin und Squamocin D durch die Chinon‐Gruppierung des natürlichen Komplex I‐Substrats Ubichinon ersetzt worden. Für die Synthese beider Verbindungen wurde ein modularer, hoch‐konvergenter Zugang angewandt. Chinomucocin wurde aus einem THP‐Abschnitt 1, einem THF‐Teil 2 und dem Chinon‐Vorläufer 3 hergestellt. Eine metallorganische Additionsreaktion diente zur stereoselektiven Anküpfung des THP‐Teils an den Rest des Moleküls. Im letzten Syntheseschritt ließ sich die freie Chinongruppierung durch eine CAN‐Oxidation generieren. Chinosquamocin D wurde auf einem ähnlichen Weg aus dem chiralen Seitenkettenbromid 16, dem zentralen Bis‐THF‐Teil 17 und dem Chinon‐Vorläufer 18 aufgebaut. Die Inhibierung von aus Rinderherz‐Mitochondrien isoliertem Komplex I durch die Chino‐Annonine und einige andere, kleinere Bausteine wurde untersucht. Chinomucocin und Chinoquamocin D erwiesen sich dabei als starke Komplex I Inhibitoren. Die Resultate weisen darau