New NO-Donors with Antithrombotic and Vasodilating Activities, V: Oligonitroso Sydnone Imines

Nine 4,4′‐bis‐ and four 4,4′‐tris‐N‐nitroso sydnone imines were synthesized. The sydnone imine moiety is connected either by aromatic 1,3‐phenylene or 1,3,5‐benzene or aliphatic methylene or propylene bridges. Compared to the corresponding sydnone imines the collagen induced platelet aggregation inhibiting activity is increased by several orders of magnitude by the nitroso derivatives. The most potent compound bears a hexyl substituent in 3‐position (1d: IC50 = 0.05 μmol/L). These data show that aromatic bridges (1d, 2d) are more favourable than aliphatic ones (4b). This indicates the mutual influence of the nitroso‐imino moieties via the aromatic bridges. In the series of 3,3′‐bis‐nitrososydnone imines (13 compounds) mostly additive effects of the nitroso groups are seen. The activities range from IC50 = 0.2 μmol/L (5i; 1,3‐xylene bridge) to IC50 = 8 μmol/L (5b; trimethylene bridge). The differences suggest different affinities to the platelet membrane. Neue NO‐Pharmaka mit antithrombotischen und gefäßerweiternden Eigenschaften, 5. Mitt.: Oligonitroso‐sydnonimine Neun 4,4′‐Bis‐ und vier 4,4′‐Tris‐N‐nitroso‐sydnonimine wurden dargestellt. Die Nitroso‐sydnonimineinheiten sind entweder durch aromatische 1,3‐Phenylen oder 1,3,5‐Benzolbrücken oder aliphatische Methylen‐ bzw. Propylenbrücken verknüpft. Verglichen mit den entspr. Sydnoniminen ist die Hemmung der durch Collagen ausgelösten Thrombocytenaggregation durch die Nitrosoverbindungen um mehrere Zehnerpotenzen stärker. Der günstigste Substituent in 3‐Stellung ist ein Hexylrest (1d: IC50 = 0.05 μmol/L; 2d: IC50 = 0.07 μmol/L; 4b: IC50 = 0.2 μmol/L). Diese Ergebnisse zeigen, daß die aromatische Verbrückung (1d, 2d) günstiger ist als die entsprechende aliphatische Verknüpfung. Dies kennzeichnet den wechselseitigen Einfluß der Sydnoneinheiten aufeinander über aromatische Ringe. In der Reihe der 3,3′‐Bis‐nitrososydnonimine werden zumeist lediglich additive Effekte der Nitrosogruppen beobachtet. Die Aktivitäten bewegen sich zwischen IC50 = 0.2 μmol/L (5i; 1,3‐Xylenbrücke) und 8 μmol/L (5b: Trimethylenbrücke). Diese Unterschiede repräsentieren verschiedene Affinitäten zur Thrombocyten‐Membran.