Coupling-Isomerization Synthesis of Chalcones

The Sonogashira coupling of electron‐deficient (hetero)aryl halides 1 and (hetero)aryl or alkenyl 1‐propargyl alcohols 2 does not terminate at the stage of the expected internal propargyl alcohols, but rather gives rise to the formation of α,β‐unsaturated ketones 3 with a variety of acceptor substituents. This new domino reaction, a coupling–isomerization reaction (CIR), can be rationalized as a sequence of rapid Pd/Cu‐catalyzed alkynylation followed by a slow amine‐base‐catalyzed propargyl alcohol–enone isomerization. Performing the CIR in deuterated protic solvents or with a selectively deuterated propargyl alcohol revealed that the base‐catalyzed isomerization step proceeds through a formal 1,3‐H shift with minimal H/D exchange with the surrounding solvent. Additionally, 19F NMR kinetic measurements on the isomerization step with the fluorinated propargyl alcohol 4 r support the mechanistic rationale. Die Sonogashira‐Kupplung von elektronenarmen (Hetero)Arylhalogeniden 1 und (Hetero)Aryl‐ oder Alkenyl‐1‐propargylalkoholen 2 endet nicht auf der Stufe der erwarteten Kupplungsprodukte, sondern führt zu α,β‐ungesättigten Ketonen 3 mit einer ganzen Palette an Akzeptorsubstituenten. Diese neue Domino‐Reaktion, eine Kupplungs‐Isomerisierungs‐Reaktion (CIR, coupling isomerization reaction), kann als eine Sequenz aus einer raschen Pd‐Cu‐katalysierten Alkinylierung gefolgt von einer langsamen aminbasekatalysierten Propargylalkohol‐Enon‐Isomerisierung aufgefasst werden. Führt man die CIR in deuterierten protischen Solventien oder mit einem selektiv deuterierten Propargylalkohol durch, so wird offenbar, dass der basenkatalysierte Isomerisierungsschritt unter einer formalen 1,3‐H‐Verschiebung und mit minimalem H/D‐Austausch mit dem umgebenden protischen Solvens abläuft. 19F NMR‐kinetische Messungen des Isomerisierungsschrittes mit dem fluorierten Propargylalkohol 4 r stützen das vorgeschlagene mechanistische Szenario. Alkynylation terminated by isomerization: Coupling of electron‐deficient (hetero)aryl halides 1 and (hetero)aryl or alkenyl 1‐propargyl alcohols 2 under Sonogashira conditions furnishes α,β‐unsaturated ketones 3 by amine‐catalyzed isomerization, rather than stopping at the stage of the alkynylation product. This coupling–isomerization reaction (CIR) is a new domino reaction that proceeds under mild reaction conditions.