PRINCIPALES VÍAS DE REPARACIÓN DEL ADN. RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA Y NO HOMÓLOGA

La anemia de Fanconi (AF) es un síndrome de inestabilidad cromosómica, con una prevalencia de 1-9/millón de personas. Se origina por la falla de uno de los 22 genes (FANCA-W) que conforman la vía FA/BRCA, encargada de la reparación de enlaces covalentes que entrecruzan las dos hebras del ADN (ECC). En fase S, un ECC se reconoce por FANCM, que activa los sensores de daño y recluta el complejo central compuesto por 8 AF, encargado de ubiquitinar, al heterodímero FANCD2-I. Esta es la señal para reclutar a las 11 proteínas AF efectoras de la reparación por recombinación homóloga (RH). RH es un mecanismo libre de error que corta el ECC, genera una rotura de doble hebra y el segmento de ADN con lesión lo reemplaza por una copia del ADN correcto que se encuentra en la cromátida hermana. Cuando la vía FA/BRCA no es funcional, las roturas se canalizan a una vía de reparación propensa a error que une los dos extremos con un mínimo (o en ausencia) de homología, llamada unión de extremos no homólogos en donde intervienen las proteínas Ku70/80 y ligasa IV, entre otras. La consecuencia de la falla de la vía FA/BRCA es la generación de aberraciones cromosómicas estructurales como figuras radiales, translocaciones y dicéntricos y roturas cromatídicas, isocromatídicas y fragmentos cromosómicos. Esta inestabilidad cromosómica es una característica celular constante en los pacientes AF, que permite realizar el diagnóstico citogenético independientemente del gen afectado.