Eine einzige stabilisierende Punktmutation ermöglicht hochaufgelöste Co‐Kristallstrukturen des Adenosin‐A2A‐Rezeptors mit Preladenant‐Konjugaten

Der G‐Protein‐gekoppelte Adenosin‐A2A‐Rezeptor (A2AAR) stellt eine wichtige neue (potentielle) Arzneistoff‐Zielstruktur für die Immunonkologie und für neurodegenerative Erkrankungen dar. Preladenant und dessen Derivate gehören zu den wirksamsten A2AAR‐Antagonisten mit außerordentlich hoher Selektivität. Kristallstrukturen des humanen A2AARs wurden bereits gelöst, meist unter Verwendung des A2A‐StaR2‐Proteins, welches 9 Punktmutationen aufweist; eine Co‐Kristallisation mit Preladenant‐Derivaten gelang allerdings bisher nicht. Wir haben nun ein neues A2AAR‐Konstrukt mit nur einer Punktmutation (S913.39K) entwickelt, die den Rezeptor besonders stark stabilisiert. Dieses ermöglichte die Co‐Kristallisation von zwei neuen Preladenant‐Derivativen, dem Polyethylenglykol‐konjugierten (PEGylierten) PSB‐2113 und dem Fluorophor‐markierten PSB‐2115. Die erhaltenen Kristallstrukturen (mit 2.25 Å und 2.6 Å Auflösung) liefern Erklärungen für die hohe Potenz und Selektivität von Preladenant‐Derivaten. Es handelt sich um die ersten Kristallstrukturen von G‐Protein‐gekoppelten Rezeptoren (GPCR) im Komplex mit PEG‐ bzw. Fluorophor‐konjugierten Liganden. Die verfolgte Strategie ist vermutlich auf weitere Klasse‐A‐GPCR übertragbar.