Der Mechanismus von dehydatisierenden Bimodulen in der trans‐Acyltransferase‐Polketidbiosynthese: Eine Modellstudie am hepatoprotektiven Hangtaimycin

Eine durch Bioassay geleitete Fraktionierung führte zur Isolierung von Hangtaimycin (HTM) aus Streptomyces spectabilis CCTCC M2017417 und zur Entdeckung seiner hepatoprotektiven Eigenschaften. Die Strukturaufklärung per NMR zeigte die Notwendigkeit einer Strukturrevision. Ein putatives Abbauprodukt von HTM wurde ebenfalls isoliert und dessen Struktur wurde durch Totalsynthese bestätigt. Der Biosynthesegencluster wurde identifiziert und entspricht einer hybriden trans‐AT‐PKS/NRPS Biosynthesemaschinerie, dessen erstes PKS‐Enzym ein internes dehydatisierendes Bimodul enthält, welche in anderen trans‐AT PKSs üblicherweise gespalten vorliegen. Die Mechanismen solcher dehydatisierender Bimodule wurden oft vorgeschlagen, aber niemals genau untersucht. Hier präsentieren wir in vivo‐Mutationen und enzymatische in vitro‐Experimente, die erste und detaillierte Einblicke in die Katalyse durch dehydatisierende Bimodule geben. Die Hangtaimycin‐Biosynthese läuft über eine hybride trans‐AT PKS/NRPS‐Biosynthesemaschinerie ab, die ein charakteristisches dehydatisierendes Bimodul enthält. Hier präsentieren wir detaillierte mechanistische Einblicke in die Katalyse durch dehydatisierende Bimodule, die generell an der Biosynthese von Polyketiden mit Z‐Doppelbindungen beteiligt sind. Diese Arbeit legt den Grundstein für zukünftige strukturelle Modifikationen durch Proteinengineering.