Les effets indésirables neuropsychiatriques sous dolutégravir sont-ils corrélés au niveau d’exposition sérique ?

La fréquence d’arrêt de traitement pour effets indésirables (EI) neuropsychiatriques sous dolutégravir (DTG) est de 5,6 % dans les 12 mois [1]. La survenue de ces EI semble plus élevée chez les femmes. Nous décrivons l’observation d’un cas d’intolérance au DTG (50mg qd) chez une patiente de petit poids (IMC à 21) associée à une surexposition sérique au DTG nécessitant une réduction de posologie (50mg/48h). Sur notre cohorte de patients traités par DTG, une analyse PK-POP a été réalisée pour caractériser les cofacteurs associés à une exposition majorée. La fréquence des EI indésirables en fonction de l’exposition est également évaluée. L’analyse pharmacocinétique (PK) de population a été réalisée à l’aide d’un modèle non-linéaire à effets mixtes (logiciel Monolix) à partir de 553 dosages de DTG (264 patients). La fréquence des EI a été notifiée pour 28 patients surexposés au DTG (>90e percentile) et comparée à 28 patients appariés mais non-surexposés. Cas clinique : patiente traitée par Triumeq® (DTG/ABC/3TC) depuis moins d’un mois. Le traitement est mal supporté (vertiges, sensations ébrieuses et fatigue). Deux dosages sériques du DTG objectivent une surexposition (6,06mg/L et 5,62mg/L à T+15h et 14h post-prises). Une adaptation posologique (50mg/48h) a permis d’atteindre les valeurs résiduelles usuelles (1,16mg/L et 1,12mg/L à T+42h et T+39h respectivement) et d’obtenir une bonne tolérance clinique ainsi qu’un contrôle virologique. L’étude pharmacogénétique révèle un polymorphisme hétérozygote *28 pour l’UGT1A1 n’expliquant pas à lui seul la surexposition au DTG. Comparativement aux hommes, la clairance apparente du DTG (Cl/F) est inférieure de 18 % chez les femmes, et de −37 % chez les femmes de moins de 55kg. Onze EI, dont 9 EI neuropsychiatriques (essentiellement vertiges et troubles du sommeil) sont décrits dans le groupe de 28 patients (14 femmes) surexposés (2 arrêts du DTG). Les concentrations médianes sériques pour ces 28 patients sont de 5,54mg/L et 2,40mg/L à T+12h et T+24h respectivement. Pour le groupe non-surexposé, 3 EI non neuropsychiatriques (douleurs, talalgie et troubles digestifs) sont reportés (1 arrêt). Les concentrations médianes sériques sont de 2,09mg/L et 1,22mg/L à T+12h et T+24h respectivement. La fréquence des EI neuropsychiatriques semble reliée au niveau d’exposition au DTG. Les caractéristiques PK du DTG chez les femmes, notamment de petit poids, pourrait expliquer la fréquence majorée des EI neuropsychiatriques observée dan