Synthesis of Vibegron Enabled by a Ketoreductase Rationally Designed for High pH Dynamic Kinetic Reduction

Described here is an efficient stereoselective synthesis of vibegron enabled by an enzymatic dynamic kinetic reduction that proceeds in a high‐pH environment. To overcome enzyme performance limitations under these conditions, a ketoreductase was evolved by a computationally and structurally aided strategy to increase cofactor stability through tighter binding. Gerichtete Evolution optimiert Enzyme für gewünschte synthetische Umsetzungen unter Bedingungen, die für gewöhnliche Enzyme eine Herausforderung darstellen. Für die effiziente Synthese von Vibegron, einem wirksamen β3‐adrenergen Agonisten für die Behandlung von Blasenhyperaktivität, wurde ein Biokatalysator entwickelt, der eine stereoselektive dynamische kinetische Reduktion bei hohem pH ermöglicht.