Optimierte Bindungsdauer am Zielenzym: Typ-I1 /2 -Inhibitoren der p38[alpha]-MAP-Kinase mit verbesserter Bindungskinetik durch direkte Interaktion mit der R-Spine

Vor kurzem wurde mit Skepinone-L ein p38[alpha]-MAP-Kinase-Inhibitor mit hoher Potenz und ausgezeichneter Selektivität invitro und invivo beschrieben. Der Bindemodus dieser Substanzklasse entspricht allerdings dem eines ATP-kompetitiven Typ-I-Inhibitors mit kurzer Verweildauer am Enzym. Nun wurde Skepinone-L zu den ersten Typ-I1 /2 -Inhibitoren der p38[alpha]-MAP-Kinase weiterentwickelt. Typ-I1 /2 -Inhibitoren stören den Aufbau der R-Spine, induzieren einen Glycin-Flip und besetzen beide hydrophobe Bindetaschen, die hydrophobe RegionI und II. Dieses Konzept fuhrte zu Inhibitoren mit verlängerter Verweildauer am Enzym, die sowohl die aktive als auch die inaktive Kinase binden. Des Weiteren kennzeichnet sie eine herausragende Selektivität gegenuber anderen Kinasen sowie eine ausgezeichnete Wirkung am isolierten Enzym. Daruber hinaus reicht ihre Hemmwirkung in einem humanen Vollblut-Assay bis tief in den nanomolaren Bereich. Dieser neue Bindemodus konnte röntgenkristallographisch belegt werden.