Suppressive Effect of Clozapine through Regulation of Chemokine (C-C motif) Ligand Genes in SH-SY5Y Human Neuroblastoma Cells

비정형 항정신병 치료제인 clozapine은 정신분열병 치료에 매우 효과적인 약물이다. 그러나 clozapine으로 치료 받는 환자의 0.5∼2%에서 무과립구증과 같은 면역계 관련 부작용이 발생한다고 보고되어 왔으며, 따라서 clozapine의 사용은 제한되어 왔다. 본 연구는 microarray 분석법을 이용하여 사람 SH-SY5Y neuroblastoma 세포에서 clozapine (10μM, 24 h)에 의해 변화되는 유전자의 발현 양상을 알아보고자 하였다. 실험 결과, clozapine에 의해 165개의 유전자 발현이 증가하였으며, 306개의 유전자 발현이 감소하였다. 특히, 면역 관련 유전자의 발현 변화가 현저했으며, chemokine (C-C motif) ligand 3 (CCL3, 15.596-fold)가 가장 크게 증가하였고, retinoic acid early transcript 1E (RAET1E, 0.171-fold)가 가장 크게 감소하는 것을 확인하였다. Clozapine은 특히 CCL3 (MIP-1α), CCL2 (MCP-1) 및 CCR3과 같은 chemokine 유전자의 발현을 증가시켰다. 이러한 결과는 clozapine의 면역계 관련 부작용에 대한 기전을 이해하는데 중요한 자료를 제시할 것으로 생각한다. Clozapine, an atypical antipsychotic agent, has proven to be effective in the treatment of refractory schizophrenia. As the idiosyncratic clozapine-induced adverse effects such as dyslipidemia and agranulocytosis occur in 0.5∼2% of the treated patients, the use of clozapine has been limited. In this study, we assessed the patterns of gene regulation by clozapine (10μM, 24 h) in SH-SY5Y human neuroblastoma cells through microarray analysis. Clozapine upregulated the expressions of 165 genes, and downregulated the expressions of 305 genes. Of these genes, clozapine potently increased the level of chemokine (C-C motif) ligand 3 gene (CCL3, 15.596-fold) and decreased the level of retinoic acid early transcript 1E (RAET1E, 0.171-fold). Both of these genes belong to the category of immune response-related genes. We also found the changes of the expressions of immune response-related genes were most remarkable. Especially, clozapine increased the levels of chemokine genes, such as CCL3 (also known as MIP-1α), CCL2 (also known as MCP-1), and chemokine (C-C motif) receptor 3 (CCR3). This result may contribute to understanding of adverse effects of clozapine. (Korean J Str Res 2010;18:229∼235) KCI Citation Count: 0