만성 Cyclosporine 신독성 쥐에서 Cyclosporine 투여중지가 아포프토시스에 미치는 영향

배 경 : 싸이크로스포린 (Cyclosporine, `CsA`)은 신장, 심장, 간, 췌장 및 골수이식 등 장기이식에 있어서 가장 널리 쓰이는 면역억억제이나 장기적인 CsA 투여는 이식신 기능저하 및 신조직에 손상을 주어 이식신 생존율을 감소시키는 원인으로 작용한다. 현재까지 CsA 신독성에 의한 많은 연구가 되어왔으며 CsA를 장기간 투여하면 신세뇨관 세포의 아포프토시스가 증가하며 아울러 아포프토시스와 관련된 유전인자들의 발현을 증가시키며 아포프토시스의 증가는 간질조직 섬유화 둥 신조직의 변화를 일으킨다. 이번 연구에서는 만성 CsA 신독성 모델 쥐를 이용하여 CsA를 장기간 투여한 쥐 신장에서 아포프토시스를 확인하고 이후 CsA 투여 중단이 아포프토시스에 미치는 영향을 관찰하고 아울러 아포프토시스와 신기능 및 신조직 변화와의 상관관계를 조사하였다. 방 법 : CsA 신독성을 유발한 Sprague-Dawley 계 숫컷 흰쥐에서 체중, 수축기 혈압, CsA 혈중농도, 혈청 크레아티닌 및 크레아티닌 칭소율을 측정하였고, 신장 조직절편을 PAS 반응과 Masson`s trichrcme 염색을 하여 신조직의 세동맥병증 (arteriolopathy)과 간질조직 섬유화 interstitial fibrosis)를 관찰하였다. 아포프토시스는 TUNEL 분석법으로 관찰하였으며 아포프토시스와 신기능 및 신조직의 변화를 비교하였다. 결 과 : CsA 장기 투여시 수축기 혈압은 변화가 없었지만 체중과 크레아티닌 청소율은 감소하고 혈청 크레아티닌은 종사하는 신기능 저하를 관찰하였으며 CsA 투여 중단 후 신기능이 회복하였다. CsA 장기 투여시 세동맥병증과 간질조직 섬유화가 증가하는 신조직 변화가 있었으며 CsA 투여 중단시 세동맥병증과 간질조직 섬유화가 감소하였다. CsA 장기 투여시 TUNEL 양성 세포가 증가하여 아포프토시스의 증가를 알 수 있었으며 CsA 투여 중단시 감소하였다. 아포프토시스와 세동맥병증과 간질조직 섬유화와 상관관계를 알 수 있었다. 결 론 : 이상의 결과들은 CsA를 장기간 투여한 쥐에서 신기능 저하와 신조직 변화를 관찰하였으며 신조직 변화와 아포프토시스와의 관련을 알 수 있었다. CsA의 투여중단시 신기능과 신조직의 회복은 CsA 신독성이 가역적인 변화임을 시사하며 CsA 신독성의 병태생리기전의 규명과 CsA의 임상적 투여지청에 기초자료로 사용될 수 있을 것으로 기대된다. Background : Cycolsporine (CsA) used in a dual or triple regimen is the current primary immunosuppressant for prevention of renal allograft rejection. Although the introduction of CsA into clinical practice has resulted in al 10 to 15% increase of the 1-year graft survival rate, little has been gained to improve long-term graft survival rate, little has been gained to improve long-term graft survival. Long-term administration of CsA causes a progressive renal failure, a renal striped interstitial fibrosis, a tubular atrophy, and a hyalinosis of the afferent arteriole. Previous studies have shown that apoptotic cell death is increased in CsA-treated kidneys and plays a role in interstitial fibrosis. This study evaluates the effect of CsA withdrawal on CsA nephrotoxicity. Methods : Sprague-Dawley rats on low-salt diet had been treated with CsA (7.5 mg/kg/day) for five weeks and then CsA had been withdrawn for the next five weeks. The weights, systolic blood pressure, plasma CsA concentration, renal function (serum creatinine, creatinine clearance) and histologic parameter (arterilolpathy, interstitial fibrosis) of the rats were compared. Apoptotic cell death was detected by TUNEL assay. Results : CsA-treated rats showed decreased renal function compared with vehicle (VH) group. With CsA withdrawal,