공여자 기원 미성숙 수지상세포의 투여와 CD40/CD154 경로차단이 이식장기의 장기 생존에 미치는 영향

목적: 수지상세포 (DC)는 체내의 가장 중요한 항원제공세포이며 동종이식 면역반응의 활성화에 직접적인 역할을 한다. 본 연구에서는 공여자 기원의 특이 DC군의 수혜자에 대한 전처치가 이식장기의 장기생존에 영향을 미친다는 가정을 증명하고자 하였다. 방법: 실험생쥐의 골수에서 추출한 미성숙 수지상 세포를 동종항원에 반응하는 CD4＋CD11c＋(MDC)와 CD8＋CD11c＋(LDC) DC를 수혜자에게 전처치하고 피부와 췌장도세포 이식을 수행하였다. 결과: DBA/2의 비장에서 분리한 MDC와 LDC는 미성숙 상태였으며 혼합 배양검사에서 C57BL/6 (B6) 기원의 동종항원 반응성 T 림프구를 증식시켰으며 anti-CD154 mAb의 투여로 그 증식정도를 억제할 수 있었다. B6 생쥐에 DBA/2의 MDC나 LDC를 전처치한 후DBA/2 기원의 췌장도세포를 이식하였을 때 이식장기의 생존에는 영향을 미치지 않았다. DC전처치시 anti-CD154 mAb를 이용하여 CD40/CD154의 경로를 차단하였을 경우에 MDC와의 병용 치료시 이식장기의 장기 생존과 공여자 특이 면역관용이 유도됨을 확인할 수 있었으나 LDC와의 병용치료시에는 이식장기의 장기 생존이 유도되지 않았다. 이러한 MDC와 anti-CD154mAb의 병용치료 효과는 동종면역 반응의 TH1에서 TH2로의 T 림프구 반응성 변화와 CD4＋CD25＋T 림프구의 공여자 특이 면역조절능의 활동성 증가에서 기인하였음을 확인하였다. 결론: 이러한 결과는 DC가 다양한 형태로 존재하며 동종면역반응의 조절에 DC의 미성숙화가 중요한 기전임을 의미한다고 할 수 있다. 향후 미성숙 DC를 이용한 세포치료가 공여자 특이면역관용의 유도에 이용될 수 있음을 제시하였다. Background: Dendritic cells (DC) are pivotal antigen presenting cells and serve a unique role in initiating immunity. To test the hypothesis that preimmunization of recipient with certain DC subsets of donor origin can influence graft outcome. Methods: We have studied the effects of immunization with allogeneic CD4＋CD11c＋(MDC) and CD8＋CD11c＋(LDC) DCs on the allograft response. Results: Both immature MDC and LDC subsets from DBA/2 were able to prime naive allogeneic C57BL/6 (B6) T cells in MLR. In vitro allogeneic T cell responses were attenuated by the addition of anti-CD154 mAb into the culture. T cells from B6 mice that received DBA/2 MDC intravenously 4 weeks before testing mounted weaker MLR driven cell proliferation than T cells from LDC pretreated B6 mice. Consistent with the MLR results, combined pretreatment with MDC, but not LDC, plus anti-CD154 mAb produced donor-strain specific longterm graft survival and induced tolerance while treatment with LDC plus anti-CD154 mAb created minimal prolongation of allograft survival in a pancreas islet transplant model (DBA/2→B6). The beneficial effects exerted by MDC and anti-CD154 mAb pretreatment were correlated with TH1 to TH2 immune deviation and with the amplified donor-specific suppressive capacity by recipient CD4＋CD25＋T cells. Conclusion: These findings highlight the capacity of MDC to modulate alloimmune responses, and suggest therapeutic approaches for the induction of donor specific tolerance.