저산소환경이 일차 배양된 대뇌겉질 신경세포의 ubiquitin-proteasome system에 미치는 영향

저산소환경에 만성으로 노출된 경우 신경세포는 적응하기 위하여 세포 내의 다양한 신호 경로의 활성화 를 통해 반응한다. 그 중 ubiquitin-proteasome system은 세포의 생존을 위한 핵심적인 기전으로 proteasome이 억 제될 때 비정상적인 단백질이 세포 내에 축적되어 세포자멸사와 신경세포의 퇴행이 일어난다. 이번 실험에서 저자들은 ubiquitin-proteasome system을 억제하는 proteasome 억제제와 저산소환경이 일차 배양 한 대뇌 겉질 세포에 미치는 영향을 관찰하였으며, 도파민생성 세포에서의 결과와 비교하였다. 저산소환경이나 합성된 억제제인 PSI (Z-lle-Glu(OtBu)-Ala-Leu-al)를 투여한 신경세포의 자멸사는 증가하였으 며, PARP와 caspase 3의 활성도 증가하였다. 특히 NF-κB의 발현이 PSI를 처리한 경우와 저산소환경에서 증가하 였다. 저산소환경에서 배양한 신경세포에 PSI를 처리한 경우에는 이들 단백질의 발현이 현저하게 증가하였다. α- synuclein의 발현 역시 증가하였는데 특히 저산소환경에서 현저하게 증가하였다. 이 실험을 통해 저산소환경과 proteasome 억제제를 처리했을 경우 신경세포의 자멸사가 증가하였을 뿐 아니라, α-synuclein의 생성 및 NF-κB의 발현이 증가하였음을 확인하였다. 이를 통해 저산소환경이 ubiquitin-proteasome system을 교란할 수 있음을 제시하였다. 이러한 결과는 저산소환경이 신경퇴행성질환의 원인이 될 수 있음을 제 시하는 것이다. The ubiquitin-proteasome system is crucial in maintaining cellular growth and metabolism. Dysfunction of this system may contribute to neurodegenerative diseases, such as Parkinson’s disease. But its effects on primary neurons are largely unknown. In the present study, we investigated the effects of proteasome inhibitor and hypoxia on primary neuronal cultures to determine whether proteasomal malfunction induces neuronal death. Neuronal apoptosis increased in primary cultured cortical neurons with treatment of proteasomal inhibitor in normoxic condition and in the presence or absence of proteasomal inhibitor in hypoxic condition. Also expression of PARP and activated caspase 3 increased. NF-κB, a key transcription factor in this system expression increased in hypoxic condition and proteasomal inhibition. Interestingly, hypoxic condition induced an expression and accumulation of α-synuclein in neuron, one of components of Lewy body in Parkinson’s disease. Our findings determine that hypoxic condition may affect the ubiquitin-proteasome system. Furthermore, it suggests that hypoxic condition and proteasomal inhibitors are involved, at least in parts, in neurodegeneration of mouse model for Parkinson’s disease. KCI Citation Count: 2