P5-001　ヒト間葉系幹細胞はIGFシグナルを介して機能的な制御性T細胞の誘導を調節する

【目的】ヒト間葉系幹細胞（hMSC）はIDOやTGFβを産生しTreg細胞を誘導するとされるが，その機序は不明な点が多い．近年，IGF等の増殖因子がT細胞分化を制御すると報告される．今回，hMSCが産生する増殖因子によるTreg細胞誘導機構を検討した．【方法】ヒトナイーブCD4+T細胞を抗CD3/28抗体刺激下でhMSC培養上清と2日間培養し，CD4+T細胞の増殖能，サイトカイン産生能，細胞表面分子を評価した．【結果】抗CD3/28抗体刺激によるCD4+T細胞の細胞増殖は，hMSC培養上清で抑制され，IL-4/10産生が亢進した．hMSCの培養上清は，CTLA-4，GITR，PD-1/L1，IGF1/2Rを発現し，CD4+T細胞の増殖抑制作用を持つCD4+FoxP3+Treg細胞を誘導した．hMSC培養上清中には，IGFの抑制因子であるIGFBP-4が大量に検出された．IGFは，IGF-Rを介してTreg細胞増殖を促すことからMSC培養上清中のIGFBP-4を中和したところ，Treg細胞が有意に増加した．またCD4+T細胞上のIGF-1Rを阻害することで抑制された．【結論】hMSCは可溶性因子を介して，IGFシグナルを受容するCD4+IGF1R+IGF2R+FoxP3+Treg細胞を誘導しT細胞の増殖を抑制した．一方，hMSCはIGFBP-4を産生することで，Treg細胞増殖を抑制する自動的な制御機構を有する可能性が示された．hMSCが産生するIGFBP-4の骨芽細胞分化阻害作用も報告されており，関節リウマチの新規治療ツールとして期待されるhMSC療法の効率化にIGFBP-4の阻害が有用である可能性が示唆された．