4.アダマンチルビタミンD誘導体を結合したビタミンD受容体の結晶構造 : ビタミンD受容体アンタゴニズム/パーシャルアゴニズムの分子基盤(第321回会議研究発表要旨,脂溶性ビタミン総合研究委員会)

我々は側鎖末端に嵩高いアダマンタン環を置換した新規ビタミンD誘導体(ADVD)を開発した1)-4). ADVDはビタミンD受容体(VDR)に対してパーシャルアゴニスト(10-75% efficacy)並びにアンタゴニストとして機能する. 今回, 側鎖長の異なる3種のADVD化合物[ADTT(2a), ADNY(2b), ADMI3(2c)]を結合したラットVDR-リガンド結合領域(LBD)をDRIP205ペプチドとの3元錯体として結晶化し, 構造解明に成功したので報告する5). VDR/アゴニスト錯体の結晶構造は数多く報告されているが, アンタゴニスト錯体の結晶構造はこれまで報告はなかった. 今回の結果は, VDRアンタゴニズムおよびパーシャルアゴニズムの分子メカニズムに対して重要な情報を与えると共に, 組織選択的VDRモジュレーター設計の構造基盤を提供するものである. 3種のADVD化合物(2a-2c)はアンタゴニスト活性を示すが, VDR錯体はいずれも典型的な活性型コンフォメーションをとっていた(図1).