持続型LDLコレステロール低下siRNA製剤インクリシランナトリウム注射剤 (レクビオ(R)皮下注300mgシリンジ) の薬理学的特性及び臨床試験成績

インクリシランナトリウム(販売名:レクビオ(R)皮下注300mgシリンジ, インクリシランナトリウム300mgはインクリシラン284mgに相当する. 以下, インクリシランと略す)は, プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)タンパク質をコードするmRNAを標的とした低分子干渉リボ核酸(siRNA)製剤である. 本邦では, 2023年9月25日に「家族性高コレステロール血症, 高コレステロール血症」を効能又は効果として承認を取得した. インクリシランは, センス鎖に結合する3分岐型N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)を介して肝臓に取り込まれ, 肝臓のPCSK9 mRNAの分解を促進する. これにより, 肝細胞上のLDL受容体の発現は増加し, LDLコレステロール(LDL-C)の取り込みが促進され, 血中LDL-C値は低下する. In vitro薬理試験では, インクリシランの肝細胞のPCSK9 mRNA発現量に対する低下効果が認められ, カニクイザルを用いたin vivo薬理試験では血漿中PCSK9及び血清中LDL-Cに対する低下作用が認められた. ハイブリダイゼーション依存的なオフターゲット作用(標的外RNAと相補結合することにより生じる作用)として, 臨床上問題となるリスクを生じる可能性は低いと考えられた. 国内外の臨床試験において, LDL-Cの目標値未達であった家族性高コレステロール血症患者及び高コレステロール血症患者にインクリシラン300mgを1日目, 90日目, 及び以後6ヵ月ごとに投与することにより, LDL-Cは大きく低下し, その効果は長期間持続した. また, インクリシラン投与により, 多くの被験者で目標値を達成した. インクリシラン300mgの忍容性及び安全性に大きな問題はなく, インクリシランは, 家族性高コレステロール血症患者及び高コレステロール血症患者に対する新たな治療選択肢になることが期待される.