1型アドレノメデュリン受容体複合体のユニークな分子機構と循環制御

アドレノメデュリン（AM）は内因性降圧ペプチドであり，広範な体内分布を反映して多彩な生理作用（臓器保護作用）を発揮する．中でも抗酸化ストレス，抗炎症，抗動脈硬化，心血管リモデリング抑制，血管・リンパ管新生は強力であり，肺高血圧や心不全，心筋梗塞，閉塞性動脈硬化症，二次性リンパ浮腫における治療の実用化が期待されている．その重要な役割を担っているのが1型AM（AM1）受容体である．AM1受容体は，1回膜貫通型の受容体活性調節タンパク質2（RAMP2）が7回膜貫通型Gタンパク質共役型受容体（GPCR）のカルシトニン受容体様受容体（CLR）に1：1で作用することにより形成される．RAMP2はシャペロンとしてCLRを小胞体から細胞膜に輸送し，AMの特異性を規定している．CLR/RAMP3複合体（AM2受容体）もAM受容体として機能するが，AM1受容体よりAMの特異性は低い．AM，CLR，RAMP2のいずれか1つの遺伝子が完全に欠損したマウスは胎生致死となり，血管・リンパ管の形成不全が顕著にみられる．一方，RAMP3遺伝子が完全に欠損しても正常に生まれ，心血管系の形態的異常もみられない．総じて，成体ラットの心血管系でのRAMP2の遺伝子発現はRAMP3より強い．ヒトAM1受容体において，CLRの細胞内C末端領域はAMによるcAMP産生と細胞内移行（インターナリゼーション）に不可欠であり，CLRの細胞外第3ループはAM受容体によるGタンパク質の活性化に重要である．ごく最近，ヒトCLRの細胞外N末端領域（ECD）とヒトRAMP2のECDの1：1複合体の結晶構造が解明され，それらのECDでのAM結合に重要なアミノ酸残基も特定された．このように，AMとAM1受容体は循環器疾患の新規治療薬の重要な標的分子であり，非ペプチド性低分子アゴニストを含めた治療薬の開発が望まれる．