インドメタシンの新たな抗がん機構の解明：シクロオキシゲナーゼ阻害非依存的作用の探求

非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は，最も多用されている薬物の1つであり，解熱鎮痛や抗炎症作用に加えて，結腸がんなどの治療および予防にも使用されている．代表的なNSAIDであるインドメタシンは，その強力な作用により，しばしば副作用を引き起こすことが知られており，治療上の使用は限られている．しかしながらインドメタシンの副作用は，NSAIDの主作用であるシクロオキシゲナーゼ（COX）活性阻害作用以外にも，別の作用メカニズムに起因する可能性が考えられる．我々はこれまでに，誘導型COXであるCOX-2およびその代謝産物であるプロスタグランジンE2（PGE2）を産生していないLS174Tヒト結腸がん細胞を用いて，インドメタシン処理により，EP2受容体の発現を抑制することや，アラキドン酸の取り込みを抑制することを見いだした．このLS174T細胞におけるアラキドン酸の取り込みは，インドメタシン処理において濃度依存的に抑制されたが，アスピリンやジクロフェナクあるいはスリンダクなどのNSAID処理では引き起こされなかった．またこの時，インドメタシン処理濃度依存的に，脂肪酸取り込みに関与する因子であるfatty acid translocase（FAT）/CD36の発現も減少した．さらにFAT/CD36の発現を調節しているペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ（PPARγ）の発現も減少していることも明らかとなった．アラキドン酸はPGE2を含む炎症性メディエーターであるエイコサノイドの主要な基質であることが知られている．すなわちインドメタシンを含むNSAIDは，COX阻害作用に加えて，COX阻害非依存的な作用機序による，新たな抗炎症・抗がん薬へと応用できるのではないかと期待される．