ヌクレオシドトランスポーターの新しい機能

ヌクレオシドトランスポーター(nucleoside transporters, NTs)はヌクレオシドおよび核酸塩基の細胞膜輸送を担うトランスポーターで, ヌクレオチド生合成のサルベージ経路において重要な役割を果たす. 加えて, NTsはアデノシンシグナルの終結に機能するとともに種々の抗腫瘍, 抗ウイルス作用を有するヌクレオシド誘導体の標的組織への取り込みに関与し薬物動態学や薬動力学において重要な機能タンパク質である(Oncogene. 2003;22：7524-7536). NTはその輸送形態から受動輸送のプロセスをとる拡散型トランスポーター(equilibrative nucleoside transporter, ENT)と濃縮型トランスポーター(concentrative nucleoside transporter, CNT)に大別される. ENTsは11回細胞膜貫通型タンパク質で種々の組織に広く分布しており, 基質特異性に乏しい. nM濃度のNBMPRで抑制されるENT1とNBMPR非感受性のENT2の2種類の分子種が知られている. CNTsファミリーは限られた組織に発現する13回細胞膜貫通型でNa+勾配を利用したシンポートシステムを構築している. 哺乳動物の主なCNTの3分子種はNBMPR非感受性である. CNT1はピリミジンヌクレオシドを選択的に輸送し, CNT2はプリンヌクレオシド選択性で, CNT3は基質選択性は低い. 加えて, 2種類のNBMPR感受性CNTs：cs(concentrative sensitive)およびcsg(concentrative, sensitive, and guanosine-preferring)NTが白血球細胞で報告されているがその分子実態は不明である. 目下のところNTsが病因となる疾患はわかっていない. しかし, 細胞外アデノシン濃度に対する作用からENT1阻害薬は種々の生理機能を修飾することができ, 治療上有用性を導く可能性がある. ENT1阻害薬が虚血/再還流障害や糸球体腎炎, 急性膵炎モデルにおいて重篤な循環器系や中枢性の副作用を伴うことなく, 病態を改善することが示されている(日薬理誌. 2003;122：121-134). また, ENT1はラット脊髄後根のI, II層の細胞体に強く発現すること, ENT1の阻害により膠様質でシナプス伝達が強く影響され, ENT1がシナプス伝達の制御に不可欠であることが報告され, 疼痛治療への応用の可能性も期待される(J Physiol. 2003;548：507-517). 近年, NTsがcyclic ADP-ribose(cADPR)の細胞膜輸送に関与することがGuidaら(J Biol Chem. 2002;277：47097-47105)により明らかにされた. cADPRは非骨格筋型リアノジン受容体に作用しIP3とは異なったCa2+動員系を駆動する. cADPRはβ-NAD+からADP-ribosyl cyclaseにより産生され, 哺乳動物では細胞膜表面抗原CD38がcyclase活性をもつ. CD38はその酵素活性部位を細胞膜の外側に持つecto型酵素であり, 細胞外で産生されたcADPRが如何にして細胞内に運ばれ, Ca2+シグナルの形成に関わるかは重要な問題であった. さらに, cADPRがオートクリンとしてのみならずパラクリン的に作用することが明らかになり, cADPRの細胞膜輸送機構の存在が示唆されていた. GuidaらはCOS-7細胞発現系でCNT2がcADPRの細胞膜輸送に関わることを明らかにした. 加えて, 発現解析, 薬理学的解析よりENT2およびcs/csgNTも関与する可能性を示唆した. また, そのキネティックス解析からCNTは細胞外で産生されたcADPRのコンスタントな取り込みに寄与しており, ENTは静止状態ではcADPRの細胞外輸送に寄与していると考えられる. Partida-Sanchezら(Nat Med. 2001;7：1209-1216)はCD38を欠く好中球は感染部位に遊走できなくなるため細菌感染を起こし易くなること, この時, 細胞内cADPR濃度の著しい低下とCa2+シグナルが抑制されることも明らかにした. これらの知見は, CD38により細胞外で産生されたcADPRがNTにより細胞内に輸送され, 細胞内Ca2+動態に影響し好中球遊走に寄与することを示唆する. さらに, 彼らはヒト好中球および単球でformyl peptide receptor-like 1(FPRL1)リガンド(HIV-1 gp120由来HIV-FおよびHIV-V3 peptide, serum amyloide A(SAA), β-amyloide peptide, prionprotein peptide等)による遊走をcADPR阻害薬やNAD+誘導体が抑制することを示した(J Immunol. 2004;172：1896-1906). これらの細胞ではFPRL1刺激により産生されたcADPRが遊走能に重要な役割を果たすことが示唆される. NTsによるcADPRの細胞膜輸送活性を変化させることで好中球遊走を修飾することは可能であると考えられる. FPRL1リガンドのいくつかはアミロイドーシス, アルツハイマー病, プリオン病といった疾患に伴って起こる臨床病変と結びつく. これらの細胞がFPRL1リガンドに応答して病的組織で観察される炎症症状に寄与するかもしれないことが推測され, 興味深い. 従って, NTsは複雑に入り組んだ刺激伝達機構を解き明かす重要な機能分子であるとともにアルツハイマー病等の神経変性疾患をはじめ歯周病, 移植治療, 虚血/再還流障害, 火傷, アレルギー/喘息, 自己免疫疾患等, 好中球が関与する炎症が組織損傷の一因となるような疾患の新しい治療薬開発の標的分