GABAA受容体の一生とそれを調節する分子達

イオンチャネル内蔵型のGABAA受容体は，γ-アミノ酪酸（GABA）をトランスミッターとし，脳における抑制性神経伝達をつかさどる主要な受容体である．この受容体の異常は，不眠·不安·緊張·けいれん·てんかんなどの様々な病態を引き起こすことが知られ，GABAA受容体の正常な働きは，複雑な脳·精神機能を形成する分子的基盤の重要な一角をなす．興奮性神経伝達機構の解析が分子レベルで進む中，抑制性神経伝達機構の解析は後手にまわっている感があった．しかし近年，GABAA受容体の相互作用分子が次々と発見され，それらの分子をとおしてGABAA受容体の機能制御機構を解析することで，その全体像が明らかになりつつある．本総説は，現在明らかになっているGABAA受容体の構築から分解系に至る分子メカニズムを「GABAA受容体の一生とそれを調節する分子達」と題してまとめたものである．我々は，新規イノシトール1,4,5-三リン酸結合性タンパク質（PRIP-1）研究を進める中，PRIP-1に相互作用する2つの分子を同定した．その一つがGABARAP（GABAA受容体の膜輸送に関係があるとされる分子）であったことから，PRIP-1欠損マウスを作製しGABAシグナリングの解析を行った．するとこのマウスは，GABAシグナリングに変調をきたした．また，PRIP-1はプロテインホスファターゼであるPP-1に結合し，この酵素活性を負に調節する．最近，PRIP-1がGABAA受容体自身のリン酸化/脱リン酸化反応をPP-1の酵素活性を制御することで調節することをみいだした．あわせてここで紹介する．今後，抑制性神経伝達機構解明研究が分子レベルで進めば，複雑な脳·精神機構の理解が深まり，多くの脳·精神疾患の新しい治療法や新薬の開発につながることが期待できる．