TRH類縁体(DN-1417)：静脈内投与後のラットにおける血中濃度および脳内分布

thyrotropin-releasing hormone(TRH)の類縁体であるDN-1417(γ-butyrolactone-γ-carbonyl-L-histidy1-L-prolinamide citrate)をラットに静脈内投与し，血中濃度および脳内分布について，ラジオイムノアッセイ法を用いて検討しTRHと比較した．in vitro系における安定性について，DN-1417の脳組織ホモジネートおよび血液中での半減期(t1/2)は27.5分であったが，TRHのt1/2は5～7.5分であり，DN-1417はTRHに較べ比較的安定であった．ラット脳へのマイクロウェーブ照射条件について，TRHは5kW，1.2～1.5秒間の照射で酵素による分解は完全に抑制されたが，DN-1417の分解は完全に抑制されず，非酵素的分解が認められた．DN-1417(0.625，2.5および10 mg/kg)投与後の血中濃度はTRHと同様，見かけ上，two compartment open modelに従うパターンを示した．血中から組織への移行性を示すと考えられているα相の半減期(t1/2α)は3～7分であり，血中からの消失を示すと考えられているβ相の半減期(t1/2β)は15～22分で，いずれもTRHより2～3倍長い値を示した．DN-1417の血中濃度のAUC(area under the curve)はTRHの2.5～6倍大きい値を示した．DN-1417投与後の主代謝物[2-hydroxy-4-carboxybutyryl-L-histidyl-L-prolinamide(DN-COOH)]の血中濃度は低く，DN-1417の1.0%以下の値を示した．DN-1417投与後の脳内への移行性は速やかで，投与後1～2分で最高値に達した．最高濃度を示す時点での脳内への移行率は投与量の0.062～0.163%であった．全脳からのDN-1417の消失の半減期は13～23分であった．DN-1417 2.5 mg/kg投与後の脳内諸部位への分布は，下垂体が最も高い値を示し，次いで側坐核および視床下部で，視床および線条体は低い値を示した．