Chemical synthesis of N-acyl homoserine lactone analogues and brominated furanones, and their biological activities with Salmonella enterica serovar Typhimurium and Vibrio spp

Salmonella enterica is een Gram-negatieve ziekteverwekker en één van de voornaamste oorzaken van bacteriële voedselvergiftigingen. Gezien de sterke toename in het aantal Salmonella-stammen die resistent zijn tegen meerdere antibiotica en aangezien Salmonella biofilmen kan vormen op een brede waaier van vaste oppervlakken, waardoor de bacterie beter kan overleven buiten de gastheer, is het van groot belang om nieuwe therapeutica tegen deze pathogeen te ontwikkelen.Quorum sensing (QS) is een bacterieel communicatiesysteem dat gebruik maakt van kleine signaalmoleculen en waarvan reeds bij verschillende bacteriële pathogenen werd aangetoond dat het betrokken is in de regulatie van biofilmvorming en de aanmaak van virulentiefactoren. Daarom wordt QS bestudeerd als een nieuw doelwit voor de ontwikkeling van innovatieve antibacteriële therapieën. Het gebruik van kleine scheikundige moleculen voor interferentie met de receptoren voor de bacteriële signaalmoleculen is één van de mogelijke strategieën om het QS communicatiesysteem te verstoren. Twee klassen van moleculen waarvoor reeds werd aangetoond dat ze kunnen interfereren met zulke receptoren zijn de N-acyl-homoserinelacton (AHL)-analogen, die een gelijkaardige structuur hebben als de natuurlijke QS-signaalmoleculen die gebruikt worden door vele Gram-negatieve bacteriën, en de gebromeerde furanonen. Van de gebromeerde furanonen werd ook reeds aangetoond dat ze kunnen interfereren met de biofilmvorming door verschillende bacteriesoorten.In dit doctoraatswerk werd een multidisciplinaire benadering gebruikt in een poging om moleculen te identificeren die de QS-systemen van Salmonella enterica serovar Typhimurium kunnen activeren of inhiberen, alsook om componenten te identificeren die de vorming van biofilmen door Salmonella kunnen verhinderen.Eerst werden kleine bibliotheken van AHL-analogen en gebromeerde furanonen aangemaakt via chemische synthese. Eveneens werd er een chemische syntheseweg ontworpen die gebruikt kan worden voor de synthese van een nieuwe klasse van afgeleiden van de gebromeerde furanonen. Vervolgens werden de gesynthetiseerde moleculen getest op hun biologische activiteit t.o.v. S. Typhimurium.De activiteit van de AHL-analogen werd getest op één van de QS-systemen van Salmonella, met name de AHL-receptor SdiA, en er werden twee interessante klassen van AHL-analogen geïdentificeerd. De N-(3-oxo-acyl)-trans-2-aminocyclohexanolen zijn sterke activatoren van SdiA die stabiel zijn in alkalische co