Administration par aérosol d’un adénovirus recombinant déficient pour la réplication contenant cADN-CFTR humain normal dans le tractus respiratoire de patients atteints de mucoviscidose

L’état actuel des connaissances laisse penser que la thérapie génique sera un moyen de traiter, ou au moins de prévenir les manifestations respiratoires de la mucoviscidose (CF pour Cystic Fibrosis). Les études précliniques démontrent que l’Ad-CFTR, adénovirus déficient pour la réplication exprimant le gène CFTR humain normal (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), est capable de transférer de façon efficace le gène CFTR dans des cellules épithéliales respiratoires de patients atteints de CF en culture, ou dans les voies respiratoires des animaux de laboratoire. Le but de cet essai clinique est de tester, chez 6 patients atteints de CF, la tolérance et l’efficacité biologique d’une dose unique d’un virus déficient pour la réplication exprimant le gène CFTR humain normal administré par instillation directe au niveau de la muqueuse nasale le premier jour, et par voie d’aérosol au niveau du tractus respiratoire inférieur le lendemain. Les doses administrées sont par groupes de 2 patients, 105 pfu (pour plaque forming units), 107 pfu et 4.108 au niveau du nez, et 107, 108 et 5,4.108 au niveau bronchique. Il n’est pas observé d’effet toxique aigu, d’augmentation du titre des Ac anti-adénovirus, de diffusion ou d’excrétion de particules de vecteur infectieux. Chez un patient, de l’ADN de l’Ad-CFTR est dépisté dans le sang et les urines 2 jours après l’aérosol. L’ADN de l’Ad-CFTR est mis en évidence jusqu’à J21 au niveau du brossage nasal, J15 au niveau du brossage bronchique et de la salive, J8 dans le lavage broncho-alvéolaire (LBA) et J4 au niveau du brossage amygdalien. De l’ARN messager (mARN) CFTR (détecté par RT-PCR) et la protéine CFTR (détectée par immunohistochimie) sont mis en évidence sur brossage nasal et bronchique jusqu’au quinzième jour après l’administration. Ces résultats montrent que la nébulisation d’un vecteur adénoviral est une approche possible pour le traitement préventif des manifestations respiratoires de la mucoviscidose. At present it is conceivable to think that gene therapy represents a way to treat or even prevent the respiratory manifestations of cystic fibrosis. Consistent to such a concept, there is sufficient evidence that Ad-CFTR, a recombinantreplication-deficient adenovirus expressing the human cystic fibrosis transmembraneconductance regulator cDNA, can vectorize the expression of a functional CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) to the nasal and airway epithelia. The clinical protocol wa