Rolle von NF-kappaB in der Glomerulonephritis : Einfluss einer NF-kappaB-Hemmung auf infiltrierende Immunzellen in der nephrotoxischen Nephritis

Glomerulonephritiden (GN) gehören zu den häufigsten Ursachen für Nierenerkrankungen, die einer Nierenersatztherapie bedürfen. Ein wesentliches Merkmal der GN ist die Infiltration von T-Zellen und Makrophagen in die Niere, die dort durch die Ausschüttung von Zytokinen und Anlockung weiterer Immunzellen zur glomerulären Schädigung beitragen. Die Therapie der GN ist bislang sehr unspezifisch und toxisch und es bedarf daher spezifischer Therapien mit geringen Nebenwirkungen. Der Transkriptionsfaktor NF-kappaB vermittelt inflammatorische sowie antiinflammatorische Effekte und nimmt Einfluss auf die Aktivierung von T-Zellen. Die IKK2-Kinase, ein zentrales Enzym der NF-kappaB- Aktivierung, steht daher als Target für entzündliche Erkrankungen im Fokus. In der vorliegenden Arbeit wurde daher der Effekt einer IKK2-Hemmung auf den Verlauf und die Infiltration von T-Zellen in die nephritische Niere am Tiermodell der nephrotoxischen Nephritis (NTN) untersucht. Die Hemmung der IKK2-Kinase erfolgte zum einen mittels pharmakologischer IKK2-Blockade und zum anderen durch den zellspezifischen Knockout der IKK2 in CD4+ T-Zellen und regulatorischen T-Zellen (Tregs). Unter der systemischen Applikation eines IKK2-Inhibitors infiltrierten deutlich weniger proinflammatorische Th17-Zellen und protektiv wirkende Tregs in die nephritische Niere; daraus resultierte eine nur begrenzte Wirksamkeit des Inhibitors bezüglich der glomerulären Schädigung. Der IKK2-Knockout in CD4+ T-Zellen zeigte in der NTN einen stärker inhibierenden Effekt auf Tregs als auf Th17-Zellen, wodurch Tiere mit IKK2-defizienten CD4+ T-Zellen einen höheren glomerulären Schaden aufwiesen. Tiere mit IKK2-defizienten Tregs zeigten überraschenderweise einen Scurfy-Phänotyp, der sich durch eine schuppige Haut, eine Splenomegalie und massive entzündliche zelluläre Infiltrate in verschiedenen Organen auszeichnet. Mit dieser Maus konnten aufgrund einer frühen Mortalität keine Nephritis-Experimente durchgeführt werden. Jedoch wurde an diesen Tieren die Bedeutung der IKK2-Kinase bei der Entstehung und Proliferation regulatorischer T-Zellen genauer untersucht. Eine therapeutische Intervention durch eine NF-B-Hemmung ist nicht, wie erwartet, rein antiinflammatorisch, indem proinflammatorische Immunzellen inhibiert werden. Der Effekt auf Tregs als protektive Gegenspieler in einer Entzündungsreaktion ist weitaus größer und gibt Anlass den therapeutischen Nutzen von systemisch applizierten NF-kappaB-Hemmern zu überd