Eigenschaftsbasierte Auswahl von Molekülen aus chemischen Fragmenträumen

Die Anzahl synthetisch zugänglicher und potentiell pharmazeutisch relevanter Moleküle wird auf 10^20 bis 10^24 geschätzt. Es ist offensichtlich, dass bei diesen Größenordnungen nicht alle Moleküle auf ihre Wirkung getestet werden können. Untersuchungen oral verfügbarer Arzneimittel haben gezeigt, dass dies in den meisten Fällen auch gar nicht nötig ist. Werden Arzneimittel in einem chemischen Raum abgetragen, der durch einfache physikochemische Eigenschaften aufgespannt wird, häufen sich diese in bestimmten Regionen. Ein vielversprechender Ansatz, bei der Suche nach neuen Wirkstoffen, scheint daher die Suche in diesen Regionen zu sein. Zur Modellierung von chemischen Räumen werden in dieser Arbeit Fragmenträume verwendet. Chemische Fragmenträume modellieren Moleküle über das Produkt von Molekül-Fragmenten und Regeln zur Verknüpfung dieser. Dadurch ist es möglich, pharmazeutisch sinnvoll und sehr effizient auch sehr große chemische Räume zu verwalten. Da Fragmenträume die Grundlage der in dieser Arbeit vorgestellten Programme sind, war ein Aspekt dieser Arbeit, Fragmenträume zunächst mathematisch formal einzuführen. Darauf aufbauend werden zwei Programme für die Navigation von Fragmenträumen vorgestellt. FragView wurde für die interaktive, visuelle Exploration von Fragmenträumen entwickelt. Es stellt Fragmente als zweidimensionale Strukturdiagramme und Regeln in einer Kompatibilitätsmatrix dar. Fragmente können über logische Ausdrücke physikochemischer Eigenschaften ausgewählt werden. Ferner ermöglichen diverse Funktionen, Fragmenträume zu modifizieren und somit bestimmten Anforderungen anzupassen. FragEnum wurde für die effiziente Enumerierung aller Moleküle eines Fragmentraums entwickelt, die ein vorgegebenes physikochemisches Profil aufweisen. Da, je nach vorgegebenem Profil, sehr viele Moleküle generiert werden können, musste auf eine effiziente Implementierung geachtet werden. Zwei Punkte bedurften dabei besonderer Beachtung: Benutzung des vorgegebenen Profils für die Auswahl von Fragmenten und die Vermeidung von redundanten Molekülen. Letzteres führte zu der Entwicklung eines Redundanzfilters, welcher auf Baumtopologien operiert. FragEnum konnte in einem Anwendungsszenario 25 von 33 Fragmenträume enumerieren, die aus bekannten Target-Klassen gewonnen wurden. Die Ergebnisse lieferten interessante Einblicke in die Räume und werden in dieser Arbeit vorgestellt. The number of chemically accessible compounds with potential drug properties is estimated to b