Generation and utilization of highly reactive organometallic intermediates using continuous flow technology

Kontinuierliche Durchflusschemie ist ein wertvolles Werkzeug in der organischen Chemie, welche den operativen Horizont erweitert und neue synthetische Routen ermöglicht. Die Bezeichnung „Durchflusschemie“ wird oft mit der Mikroreaktortechnologie in Verbindung gebracht, welche wesentliche Vorteile im Vergleich zu traditionellen Rührkesseln bietet, wie beispielsweise ein sehr schnelles Mischverhalten, effiziente Wärmeübertragung, präzise Steuerung der Reaktionszeit und eine unkomplizierte Skalierbarkeit. Diese einmalige Konstellation an Vorteilen wird konzeptionell in der Flash Chemie verwendet, um extrem schnelle und exotherme Transformationen zu kontrollieren und gezielt zu steuern. In dieser Doktorarbeit wurde mithilfe modernster Mikroreaktortechnologie ein komplexer metallorganischer Schlüsselschritt für die Herstellung von Remdesivir erforscht. Unter Verwendung von Grignard Reagenzien und Lithiumorganylen wurden zwei Strategien entwickelt, welche moderate Reaktionstemperaturen und eine robuste Reaktionsführung ermöglichen. Diese Strategien wurden unter Berücksichtigung der Skalierbarkeit entworfen, da Remdesivir ein Medikament für die Behandlung von COVID 19 eingesetzt wird. Das Konzept der Flash Chemie wurde zudem verwendet, um kontinuierliche Methoden für die Erzeugung und Verwendung von hochreaktiven und kurzlebigen metallorganischen Intermediaten. Durch gewissenhafte Auswahl des Durchflussequipments und präziser Abstimmung der Reaktionsparameter wurden C-1 Carbenoiden mittels Metall-Halogen Austausch generiert, welche anschließend mit Ketonen oder Aldehyden jeweils zu entsprechenden Epoxiden oder Halohydrinen umgesetzt wurden. Im weiteren Verlauf wurde dieses Verfahren angewendet, um eine neuartige und ertragsreiche Syntheseroute für Fluconazol zu entwickeln, welche die Epoxidbildung als zentralen Schritt beinhaltet. Continuous Flow Chemistry is a powerful tool in organic synthesis, which broadens the operational window and enables novel synthetic pathways. The term “flow chemistry” often refers to microreactor technology, which provides significant advantages over traditional batch reactors, such as rapid mixing, efficient heat transfer, precise residence time control and a straightforward scalability. These unique advantages are utilized in the concept of Flash Chemistry to conduct extremely fast and exothermic transformations in a highly controlled and selective manner.Within this doctoral thesis, state-of-the-art flow microreactor technology was