Efecto de derivados de tetrahidroquinolinas sobre la homeostasis del [Ca.sup.2+] intracelular en células de cáncer de mama y su relación con la apoptosis

Los derivados de tetrahidroquinolina son estructuras interesantes que exhiben una amplia gama de actividades biológicas, incluyendo efectos antitumorales. Se determinó el efecto de las tetrahidroquinolinas sintetizadas JS-56 y JS-92 sobre la apoptosis, concentración intracelular de [Ca.sup.2+] ([[[Ca.sup.2+]].sub.i]) y la actividad [Ca.sup.2+]-ATPasa del retículo sarco(endo)plásmico (SERCA) en células de cáncer de mama MCF-7. Se usaron ensayos colorimétricos para evaluar la viabilidad de las células MCF-7 y la actividad SERCA. Se emplearon Fura-2 y rodamina 123 para medir la concentración de [Ca.sup.2+] intracelular y el potencial electroquímico mitocondrial, respectivamente. El ensayo TUNEL se utilizó para analizar la fragmentación del ADN, mientras que la actividad de caspasas y la expresión génica dependiente de NF-[kappa]B se evaluaron mediante luminiscencia. Modelos in silico permitieron el análisis del acoplamiento molecular. Estos compuestos aumentan la concentración de [Ca.sup.2+] intracelular; la principal contribución es la entrada de [Ca.sup.2+] desde el medio extracelular. Tanto JS-56 como JS-92 inhiben la actividad de SERCA y disipan el potencial electroquímico mitocondrial a través de procesos dependientes e independientes de la captación de [Ca.sup.2+] por este orgánulo. Además, JS-56 y JS-92 generan citotoxicidad en células MCF-7. El efecto de JS-92 es mayor que JS-56. Ambos compuestos activan las caspasas 7 y 9, provocan la fragmentación del ADN y potencian el efecto del 12-miristato-13-acetato de forbol en la expresión génica dependiente de NF-[kappa]B. El análisis de acoplamiento molecular sugiere que ambos compuestos tienen una alta interacción con SERCA, similar a la tapsigargina. Ambos derivados de tetrahidroquinolina indujeron la muerte celular a través de una combinación de eventos apoptóticos, aumento de [[[Ca.sup.2+]].sub.i] e inhibición de la actividad SERCA por interacción directa.