Inmunogenética de la esclerosis múltiple estudios de asociación y ligamento en la población española

Tesis de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Farmacia, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, leída el 27-06-2002. La Esclerosis Múltiple (EM) es la enfermedad neurológica más frecuente en los adultos jóvenes del norte de Europa y América. Se trata de una enfermedad crónica del sistema nervioso central (SNC) que se caracteriza por la formación de lesiones en forma de placas en la mielina de los nervios. La epidemiología ha aportado una información considerable sobre los factores de susceptibilidad a la EM. La descripción de gradientes geográficos de prevalencia y los estudios de migración apoyan la existencia de factores ambientales, presumiblemente infecciosos. Sin embargo, la distribución irregular de la prevalencia según el fondo racial, y sobre todo, la mayor frecuencia de la enfermedad entre familiares de pacientes y particularmente entre gemelos monozigotos son sólidos argumentos a favor de una susceptibilidad genética, que según toda evidencia, incluida la disponibilidad de los modelos experimentales de EM, implica la interacción de varios genes. A lo largo de los últimos decenios se han valorado en estudios de asociación y de ligamiento numerosos genes candidaros según la idea de una patogenia mediada inmunológicamente contra antígenos de la mielina del SNC, y recientemente se han efectuado estudios de ligamiento rastreando todo el genoma con marcadores anónimos. Los resultados disponibles, con discrepancias entre estudios, subrayan el papel de la región del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), localizado en el brazo corto del cromosoma 6, como el determinante genético para la EM. Los objetivos planteados en esta Tesis fueron: 1,- Encontrar, tanto dentro del MHC como fuera de él, genes asociados primariamente a la susceptibilidad a padecer EM. Este estudio se realizará mediante un análisis caso-control que podrá determinar loci adicionales de riesgo aparte del ya conocido alelo de susceptibilidad de clase II, HLA-DRB1*1501. 2,- Evaluar si las asociaciones positivas o negativas encontradas se deben a la existencia de ligamiento, determinado por un test de desequilibrio de transmisión en 63 familias de EM. 3,- Localizar mediante la técnica del mapeo de miceosatélites la ubicación más probable en el MHC de los genes de susceptibilidad y resistencia implicados en el proceso patológico. 4,- Mediar la contribución de los marcadores genéticos estudiados y asociados a la esclerosis múltiple al efecto conferido por el alelo H