METHOD FOR THE INTRANASAL ADMINISTRATION OF L-DOPA PRODRUGS

The esterification of the carboxylic group of L-dopa resulted in derivatives (prodrugs) that are considerably more water soluble and more lipophilic than L-dopa. The esters were found a) to be absorbed rapidly from the nasal cavity of the rat, b) to be rapidly hydrolyzed to L-dopa in rat plasma, brain homogenate and cerebrospinal fluid (CSF), c) to be eliminated after nasal and intravenous administration at a rate corresponding to that of the L-dopa (t1/2 = 63.0 minutes), and d) to be relatively stable in aqueous solutions especially at pH's below 5.0. Administration of the L-dopa ester prodrugs intranasally in humans minimizes the peripheral side effects associated with oral L-dopa administration. Since the nasal administration does not result in significant formation of dopamine in peripheral circulation, and this route of administration delivers L-dopa effectively to the blood stream, the utilization of water soluble prodrugs of L-dopa via the nasal route has therapeutic advantages in the treatment of Parkinson's disease. L'estérification du groupe carboxylique du lévodopa a abouti à des dérivés (des bioprécurseurs) qui sont considérablement plus hydrosolubles et plus lipophiles que le lévodopa. On a constaté que ces esters: a) sont rapidement absorbés à partir de la cavité nasale du rat, b) sont rapidement hydrolysés en lévodopa dans le plasma, le broyat de cervelle et le liquide céphalorachidien (LCR) du rat, c) s'éliminent après administration nasale et intraveineuse à une vitesse correspondant à celle du lévodopa (t1/2 = 63,0 minutes), et d) sont relativement stables en solutions aqueuses, particulièrement à des pH inférieurs à 5,0. L'administration par voie intranasale à l'homme de bioprécurseurs du lévodopa minimise les effets secondaires périphériques associés à l'administration de lévodopa par voie orale. L'utilisation de bioprécurseurs hydrosolubles du lévodopa administrés par voie nasale présente des avantages thérapeutiques pour le traitement de la maladie de Parkinson étant donné que l'administration par voie nasale ne provoque pas de formation notable de dopamine dans la circulation périphérique, et que cette voie d'administration permet d'administrer le lévodopa effectivement dans la circulation sanguine.