THERAPEUTIC COMBINATIONS OF AN IRREVERSIBLE BTK INHIBITOR AND A MACROCYCLIC REVERSIBLE BTK INHIBITOR

The present invention relates to therapeutic combinations of an irreversible BTK inhibitor and a macrocyclic reversible BTK inhibitor and a method for treating a subject having a hyperproliferative disease, in particular a B-cell hematological malignancy, which subject receives or has received a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor for treatment of the hyperproliferative disease, using said therapeutic combinations. The present invention further relates to method treating a subject diagnosed with or at risk of a recurrent or refractory form of a hyperproliferative disease, in particular a B-cell hematological malignancy, which subject has previously been treated with an irreversible BTK inhibitor, using said therapeutic combinations. In particular embodiments the method comprises: a) monitoring the patient over the course of therapy to determine whether the subject has a C481 mutation in BTK and b) co-administering to the patient an irreversible and a macrocyclic reversible BTK inhibitor if the patient has a C481 mutation in BTK. The invention further relates to a method for treating a subject having a hyperproliferative disease, in particular a B-cell hematological malignancy, wherein the treatment comprises administering said therapeutic combinations. La présente invention concerne des combinaisons thérapeutiques d'un inhibiteur de BTK irréversible et d'un inhibiteur de BTK réversible macrocyclique et un procédé de traitement d'un sujet ayant une maladie hyperproliférative, en particulier une malignité hématologique des lymphocytes B, lequel sujet reçoit ou a reçu un inhibiteur de tyrosine kinase de Bruton (BTK) pour le traitement de la maladie hyperproliférative, à l'aide desdites combinaisons thérapeutiques. La présente invention concerne en outre un procédé de traitement d'un sujet diagnostiqué avec ou présentant un risque d'une forme récurrente ou réfractaire d'une maladie hyperproliférative, en particulier une malignité hématologique des lymphocytes B, ledit sujet ayant été préalablement traité avec un inhibiteur irréversible de BTK, à l'aide desdites combinaisons thérapeutiques. Dans des modes de réalisation particuliers, le procédé comprend : a) la surveillance du patient au cours d'une thérapie pour déterminer si le sujet a une mutation C481 dans BTK et b) la co-administration au patient d'un inhibiteur de BTK irréversible et d'un inhibiteur de BTK réversible macrocyclique si le patient a une mutation C481 dans la BTK. L'invention concerne en