BIFUNCTIONAL MOLECULES TO TARGET DEGRADATION OF TUMOR NECROSIS FACTOR

The present disclosure described a bifunctional Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a) binding compound that includes a 1 or more Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-a) Binding Moieties (TNFABM) that are capable of binding to TNF-a which (TNFABM) is covalently linked to 1 to 15 Asialoglycoprotein Receptors Binding Moieties (ASPGPRM) that binds to an asialoglycoprotein receptor (ASGPR) on an outer surface of a cell (e.g., a hepatocyte or other degrading cell, such as a cell in a subject) through 1 to 15 optional chemical moieties (LINKER) and 1 to 15 connectivity groups (CON) that are a bond or a chemical connecting moiety. Alternatively, the TNFABM can be bound via one or more LINKER or CON groups to a MATE reagent that specifically and covalently links the TNFABM to a TNF-α antibody. Further described are methods of making and using the bifunctional compounds of the present disclosure and methods for treating a patients having a disorder in which TNF-α is implicated, such as an autoimmune disorder or inflammatory disorder, e.g. rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease (IBD), Crohn's disease, ulcerative colitis, psoriasis, and noninfectious or autoimmune uveitis. La présente divulgation décrit un composé de liaison au facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) bifonctionnel qui comprend une ou plusieurs fractions de liaison au facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) (TNFABM) qui peuvent se lier au TNF-a (TNFABM) qui est lié de manière covalente à 1 à 15 fractions de liaison de récepteurs d'asialoglycoprotéine (ASPGPRM) qui se lient à un récepteur d'asialoglycoprotéine (ASGPR) sur une surface externe d'une cellule (par exemple, un hépatocyte ou une autre cellule de dégradation, telle qu'une cellule chez un sujet) par 1 à 15 fractions chimiques facultatives (LINKER) et 1 à 15 groupes de connectivité (CON) qui sont une liaison ou une fraction de liaison chimique. En variante, le TNFABM peut être lié par l'intermédiaire d'un ou plusieurs groupes de LINKER ou CON à un réactif MATE qui lie spécifiquement et de manière covalente le TNFABM à un anticorps TNF-α. L'invention décrit en outre des procédés de fabrication et d'utilisation des composés bifonctionnels de la présente divulgation et des procédés de traitement d'un patient présentant un trouble dans lequel le TNF-α est impliqué, tel qu'un trouble auto-immun ou un trouble inflammatoire, par exemple la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite psoriasique, une maladie intestinale inflammatoir