DELIVERING GENES TO THE BRAIN ENDOTHELIUM TO TREAT LYSOSOMAL STORAGE DISORDER-DERIVED NEUROPATHOLOGY

Applicants sought to express human iduronate-2-sulfatase (hIDS) in the brain endothelium of a mouse model of Mucopolysaccharidosis type II (MPSII, Hunter's syndrome) to enable enzyme secretion into the brain parenchyma. In this disorder, IDS deficiency results in the pathophysiological accumulation of heparan and dermatan sulfate GAGs. To test the hypothesis, Applicants chose AAV-BI30, an AAV9-derived capsid that has an enhanced in vivo tropism specific to the endothelium in the rodent CNS and can transduce human brain vascular endothelial cells in vitro more efficiently than AAV9. Applicants show that systemic delivery of AAV-BI30: hIDS restored IDS enzyme activity in the brain, liver, and serum of IDS-KO mice (Figure 1). Importantly, AAV-BI30-mediated gene transfer resulted in the correction of GAG accumulation in the brain (Figure 2). This effect was not observed when using the AAV-BI30 vector packaging a non-secreting version of hIDS. These findings highlight that targeting endothelial cells throughout the CNS is a promising approach for delivering enzymes across the BBB and restoring lysosomal metabolism. Des demandeurs ont cherché à exprimer de l'iduronate-2-sulfatase humaine (hIDS) dans l'endothélium cérébral d'un modèle de souris de mucopolysaccharidose de type II (MPSII, syndrome de Hunter) pour permettre une sécrétion enzymatique dans le parenchyme cérébral. Dans ce trouble, une déficience IDS conduit à l'accumulation pathophysiologique d'héparane et de GAG de sulfate de dermatane. Pour tester l'hypothèse, les demandeurs ont choisi AAV-BI30, une capside dérivée d'AAV9 qui présente un tropisme in vivo amélioré spécifique à l'endothélium dans le SNC de rongeur et qui peut transduire des cellules endothéliales vasculaires cérébrales humaines in vitro plus efficacement qu'AAV9. Les demandeurs montrent que l'administration systémique d'AAV-BI30 : hIDS a restauré l'activité enzymatique IDS dans le cerveau, le foie et le sérum sanguin de souris IDS-KO (figure 1). Il est important de relever que le transfert de gènes médié par AAV-BI30 a conduit à la correction de l'accumulation de GAG dans le cerveau (figure 2). Cet effet n'a pas été observé lors de l'utilisation du vecteur AAV-BI30 encapsulant une version non sécrétant de hIDS. Ces découvertes mettent en évidence le fait que le ciblage de cellules endothéliales dans l'ensemble du SNC est une approche prometteuse en vue d'administrer des enzymes à travers la barrière hémato-encéphalique et de restaurer