AUTOPHAGY ACTIVATORS FOR THE TREATMENT OF RHABDOMYOLYSIS

Severe rhabdomyolysis (RM) syndromes are juvenile life-threatening disorders frequently precipitated by fasting and probably under-diagnosed. The underlying mechanisms linking inherited RM and fasting remain unclear. No specific treatment is currently available. The inventors largely participated to the identification of LPIN1, TANGO2 and RYR3 gene mutations in severe RM precipitated by fasting. The inventors found that autophagy insufficiency is a newly discovered mechanism underlying RM due to LPIN1, TANGO2 and RYR3 mutations. LPIN1 mutations induce a reduced content of Phospho-Inositide-3 Phosphate in the endosomal membrane. This results in aberrant vesicle trafficking, autophagy and mitophagy defects, and TLR9 activation. In the context of TANGO2 and RyR3 deficiencies, the inventors also confirmed that autophagy initiation is altered. In TANGO2 deficiency, autophagy defects are observed specifically in muscle cells. Thus activating autophagy would represent a very interesting avenue for the treatment of rhabdomyolysis. Les syndromes de rhabdomyolyse (RM) sévère sont des troubles juvéniles potentiellement mortels, fréquemment précipités par le jeûne et probablement sous-diagnostiqués. Les mécanismes sous-jacents reliant la RM héritée et le jeûne restent non clairs. Aucun traitement spécifique n'est actuellement disponible. Les inventeurs ont largement participé à l'identification de mutations du gène LPIN1, TANGO2 et RYR3 dans une RM sévère précipitée par jeûne. Les inventeurs ont découvert que l'insuffisance d'autophagie est un mécanisme nouvellement découvert sous-jacent à la RM due aux mutations de LPIN1, TANGO2 et RYR3. Les mutations de LPIN1 induisent une teneur réduite en Phospho-Inositide-3 phosphate dans la membrane endosomale. Il en résulte un trafic de vésicules aberrantes, des défauts d'autophagie et de mitophagie, et une activation de TLR9. Dans le contexte des déficiences en TANGO2 et RyR3, les inventeurs ont également confirmé que l'initiation de l'autophagie est modifiée. Dans une déficience en TANGO2, des défauts d'autophagie sont observés spécifiquement dans des cellules musculaires. L'activation de l'autophagie pourrait ainsi représenter un site très intéressant pour le traitement de la rhabdomyolyse.