PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF SPIROCYCLIC KRAS INHIBITORS

This invention relates to an efficient and enantioselective synthesis of the spiro-compounds of formula (1) as common intermediate, featuring an asymmetric introduction of the all-5 carbon quaternary centre in high selectivity and a very efficient one-pot procedure for the C2 elongation to generate the spiro-structure. For the all-carbon quaternary centre, a Tsuji-Trost asymmetric allylic alkylation (AAA) process was designed to develop a sustainable procedure with very low catalyst loading, thereby also facilitating the Pd content control in the product, under practically solvent free conditions. Furthermore, multiple synthetic transformations in a one-pot procedure were implemented by using a one-pot procedure either in form of a three-transformation sequence comprising Hydroboration-Alkylation-Dieckmann Condensation to compound of formula (1) or in form of a five-transformation sequence comprising Hydroboration-Alkylation-Dieckmann Condensation-Hydrolysis-Decarboxylation to compound of formula (9). Cette invention concerne une synthèse efficace et énantiosélective des composés spiro de formule (1) en tant qu'intermédiaire commun, présentant une introduction asymétrique du centre quaternaire tout carbone avec une sélectivité élevée et une procédure monotope très efficace pour l'allongement C2 pour générer la structure spiro. Pour le centre quaternaire tout carbone, un processus d'alkylation allylique asymétrique (AAA) Tsuji-Trost a été conçu pour développer une procédure durable avec un chargement de catalyseur très faible, ce qui facilite également le contrôle de contenu Pd dans le produit, dans des conditions pratiquement exemptes de solvant. En outre, de multiples transformations synthétiques dans une procédure monotope ont été mises en œuvre à l'aide d'une procédure monotope soit sous la forme d'une séquence à trois transformations comprenant une hydroboration/alkylation/condensation de Dieckmann en composé de formule (1), soit sous la forme d'une séquence à cinq transformations comprenant une hydroboration/alkylation/condensation de Dieckmann/hydrolyse/décarboxylation en composé de formule (9).